Антигенная дивергенция опухолевых клеток как проявление нарушения цитодифференцировки при канцерогенезе

• Автор: Иванов, Вадим Александрович
• Шифр специальности: 03.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 1998
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 54 с.; 20х15 см

Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Проблема неопластической трансформации клеток является одной из основных проблем современной биологии и медицины. В этом направлении накоплен значительный экспериментальный материал, однако обилие важных сведений о канцерогенезе до сих пор еще не оформилось в единое, приемлемое для большинства специалистов теоретическое обобщение (Киселев, 1986). Такое положение объясняется прежде всего сложностью феномена малигнизации, недостаточной изученностью связанных с ним фундаментальных биологических процессов роста, пролиферации и диффе-ренцировки клеток.
Многолетние исследования причин возникновения злокачественных новообразований привели в настоящий момент к утверждению по-лиэтиологической теории возникновения опухолей и многостадийности этого процесса. Среди факторов, способных индуцировать неоплазмы, можно перечислить следующие: инородные тела - полимерный канцерогенез (Turner, 1941; Елисеев, Плисс, 1977; Можесс, 1981; 1986; Murhy, 1984, и др.), вирусы - вирусный канцерогенез (Зильбер, 1958; 1960; 1968; Зильбер и Абелев, 1962; Neinberg, 1980; Bernard et а!., 1985, и др.), рентгеновское излучение - радиационный канцерогенез (Владимиров и др., 1972; Greenstock, 1984; Brasso-Ricci, 1985. и др.), химические агенты - химический канцерогенез (Bernbium, 1941; 1949; 1981; Коростелева, 1964; 1965; 1966; Рапопорт, 1970; Абелев, 1974; Оленов, 1977; Heidelberger, 1979, и др.).
В лаборатории цитологии опухолевого роста Института цитологии РАН на протяжении многих лет проводятся всесторонние исследования химического канцерогенеза. Такие исследования не теряют своей актуальности, поскольку механизмы химического канцерогенеза остаются не раскрытыми. При канцерогенезе происходит значительное нарушение нормального хода цитодифференцировки, что, естественно, Заходит свое выражение в нарушении биосинтетических процессов, в -частности, в изменении антигенного состава трансформированных клеток. Антигенный состав той или иной разновидности соматических клеток весьма сложен и сохраняется неизменным на протяжении мно-ах клеточных поколений, являясь стабильным признаком соответст

рогенеза, чтобы соотнести эти данные с данными, полученными при исследовании формирующейся или уже сформировавшейся опухоли. Особое значение приобретает исследование ранних сроков канцерогенеза, поскольку известно, что наиболее существенные события, определяющие судьбу опухолевого процесса и организма, в котором он возник, происходят в значительной мере в ранние сроки после неопластической трансформации клеток. В процесс злокачественного превращения клеток могут быть вовлечены различные группы нормальных клеточных антигенов, синтез которых претерпевает при этом различные изменения. Дэй (Day, 1965) классифицировал эти изменения следующим образом. 1. Антигенное «упрощение» опухолевых клеток - утрата или значительное снижение синтеза некоторых нормальных клеточных антигенов (Weiler, 1952; 1956; 1959; Абелев и др., 1959). 2. Антигенная реверсия - реставрация опухолевыми клетками синтеза эм-бриоспецифических антигенов, свойственных нормальным исходным тканям в эмбриональный период их развития и отсутствующих в дефинитивных тканях (Hirschfeid, Halber, 1932; MacuJIa, 1947; Вязов, 1956; Абелев и др., 1963; Gold, Freedman, 1965, и др.). 3. Антигенная дивергенция - изменение антигенного состава опухоли, при котором в последней обнаруживаются антигены, свойственные нормальным тканям, негомологичным опухоли (Day, 1965; Фель, Иванов, 1965). Указанные изменения антигенного состава являются разными сторонами одного и того же процесса малигнизации клеток. Как видно из самих формулировок, антигенная реверсия и антигенная дивергенция в отличие от антигенного упрощения могут быть расценены как своеобразное антигенное усложнение, осуществляемое за счет тех или иных клеточных антигенов, входящих в «репертуар» нормального генома. Перечисленные изменения антигенного состава являются наиболее типичными проявлениями нарушения цитодифференцировки при малигнизации и, если первые два - антигенное «упрощение» и антигенная реверсия - достаточно полно исследованы, то феномен антигенной дивергенции опухолевых клеток изучен крайне недостаточно и по существу еще не осмыслен. Исследования в этом направлении чаще всего ограничиваются поисками опухолеассоциированных антигенов и выделением их из опухолевых клеток для использования в практических целях. В то же время изучению этого явления в более широком биологическом плане с целью использования полученных результатов для выяснения молекулярных и клеточных механизмов канцерогенеза, задающих направление нарушений дифференцировки малигнизирован-ных клеток, в научной литературе, к сожалению, почти не уделяется внимания.
В связи с тем, что было сказано выше, основная цель настоящей работы заключалась в исследовании антигенной дивергенции опухоле-

преципитации не только с препаратами НГБ почек, что вполне естественно, но и с препаратами НГБ из клеток обеих гепатом - 27 и Зайдела. Эти результаты доказывают наличие в составе хромосомных НГБ клеток гепатом крыс гетероорганных антигенов почечной природы, подобно тому, как ранее гетероорганные антигены той же тканевой природы были обнаружены нами в их цитоплазме и на наружных мембранах. Особо следует подчеркнуть тот факт, что исследуемые гетероорганные НГБ-антигены, выявленные в хроматине клеток асцитной гепатомы Зайдела и солидной гепатомы 27 идентичны. Оказалось, что эти антигены проявляют феномен антигенной идентичности также и с препаратами НГБ почек и печени крыс после введения гепатоканцерогенов. Это означает, что часть гетероорганных НГБ-антигенов, определяемых в составе НГБ печени крыс после введения гепатоканцерогенов, оказались идентичными тем антигенам, которые присущи НГБ клеток исследованных нами гепатоцеллюлярных опухолей. Полученные данные трудно интерпретировать иначе как способность ДАБ и ДЭНА вызывать даже при кратковременном действии на животных изменения в составе ядерных белков печени - НГБ, сходные с теми, которые характерны для клеток уже сформировавшихся опухолей того же гистогенеза, индуцируемых с помощью тех же канцерогенов. Нужно отметить, что сведения о неидентифицированных НГБ, свойственных клеткам гепатом, но не определяемых в исходной дефинитивной ткани, получены и другими авторами (Schmith et а!., 1982; Перевощикова и др., 1983).
Судить о том, насколько устойчив рассматриваемый эффект однократного воздействия гепатоканцерогенов позволяют данные, приведенные в табл. 7. Знаком "+" отмечены все случаи положительных реакций вне зависимости от того, сколько полос преципитации давала истощенная НГБ-антигенами печени иммуносыворотка против НГБ-антигенов почки с исследуемыми препаратами НГБ в реакции СЗПА. Эффект после однократного действия гепатоканцерогенов проявлялся уже спустя сутки, при этом эффект от действия ДАБ наблюдался в течение 15 суток, тогда как при введении ДЭНА четкие полосы преципитации отмечались даже на 64 сутки. Однако, обнаруженный эффект оказался обратимым и через 15 суток в случаен ДАБ и 64 суток в случае ДЭНА, исследуемые гетероорганные НГБ-антигены нельзя было выявить, также как и в препаратах печени интактных взрослых животных.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что ДЭНА вызывает более устойчивые изменения в составе ядерных НГБ, чем ДАБ. Эти различия зависят, по-видимому, от свойств данных веществ: ДЭНА, как известно, в отличие от ДАБ в некоторых случаях индуцирует у крыс гепатоцеллюлярные опухоли даже при однократной аппликации (Швембергер, 1966; Druckray et al., 1962; Alonso et al., 1970). Можно до-