Морфофункциональное исследование цитопротекторного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели цитотоксического повреждения органов

• Автор: Позднякова, Светлана Васильевна
• Шифр специальности: 03.00.25, 14.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 270 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.

Общая характеристика работы.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Осложнения цитостатической химиотерапии, возможности их

профилактики и коррекции

1.1.1. Гемодепрессии.

1.1.2. Морфофункциональные изменения в печени, возникающие в процессе цитостатического химиотерапевтического лечения.
1.1.3. Морфофункциональные изменения в почках, возникающие в процессе цитостатического химиотерапевтического лечения .

1.1.4. Некротическая энтеропатия.

1.1.5. Морфофункциональные изменения в сердце, возникающие в процессе цитостатического химиотерапевтического лечения .
1.2. Амифостин.
1.3. Биологическая активность и фармакологическая эффективность
тритерпеноидов ряда лупана
1.3.1. Суммарные препараты березы. Применение их в медицине .
1.3.2. Биологическая активность экстрактивных тритерпеноидов из
коры березы и их полусинтетических производных.
1.3.2.1. Лупеол и его производные
1.3.2.2. Бетулин и его производные.
1.3.2.3. Бетулиновая кислота и ее производные
1.3.2.4. Бетулоновая кислота и се производные
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Исследуемые соединения
2.2. Лабораторные животные.
2.3. Экспериментальные модели и схемы введения БКсоединений
2.3.1. Моделирование цитотоксического химиотерапевтического поражения органов.
2.3.2. Экспериментальные опухоли
2.4. Методы оценки фармакологических эффектов исследуемых со
единений
2.4.1. Гистологическое исследование.
2.4.2. Цитологическая оценка лейко и миелограмм
2.4.3. Биохимические методы исследования
2.4.3.1. Оценка выделительной функции почек.
2.4.3.2. Оценка активности ферментных систем биотрансформации
2.4.4. Иммуноферментный анализ. Методика определения Ьр, 1Ь
4 и Та.
2.4.5. Статистическая обработка результатов.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Морфофункциональная характеристика печени и почек, особен
ности клеточного состава костного мозга и периферической крови при введении бетулоновой кислоты и ее амидов здоровым крысам
3.1.1. Структурная организация и активность микросомальных монооксигеназ печени крыс при введении бетулоновой кислоты
и ее амидов.
3.1.1.1. Морфологическое исследование печени крыс при введении бетулоновой кислоты и ее амидов.
3.1.1.2. Исследование активности Р0зависимых монооксигеназ печени крыс при введении бетулоновой кислоты и ее амидов
3.1.2. Структурная организация и выделительная функция почек
крыс при введении бетулоновой кислоты и ее амидов
3.1.2.1. Морфологическое исследование почек крыс при введении
бетулоновой кислоты и ее амидов.
3.1.2.2. Оценка выделительной функции почек крыс при введении бетулоновой кислоты и ее амидов
3.1.3. Клеточный состав костного мозга и периферической крови при введении бетулоновой кислоты и ее амидов здоровым крысам
Заключение по главе.
3.2. Морфофункциональная характеристика печени и почек, особен
ности клеточного состава костного мозга и периферической крови при введении бетулоновой кислоты и ее амидов крысам на модели цитотоксического повреждения органов
3.2.1. Структурная организация печени и активность микросомальных монооксигеиаз при введении бетулоновой кислоты и ее амидов крысам на модели цитотоксического повреждения органов .
3.2.1.1. Структурная организация печени при введении бетулоновой кислоты и ее амидов крысам на модели цитотоксического повреждения
3.2.1.2. Исследование активности Р0зависимых монооксигеиаз печени при введении бетулоновой кислоты и ее амидов крысам на модели цитотоксического повреждения органов
3.2.2. Структурная организация и выделительная функция почек при
введении бетулоновой кислоты и ее амидов крысам на модели цитотоксического повреждения органов
3.2.2.1. Структурная организация почек крыс, получавших бетулоиовую кислоту и се амиды на модели цитотоксического повреждения .
3.2.2.2. Оценка выделительной функции почек при введении бетулоновой кислоты и ее амидов крысам на модели цитогоксиче
ского повреждения.,.
3.2.3. Клеточный состав костного мозга и периферической крови при введении бету л о новой кислоты и се амидов крысам на модели цитотоксической гемодепрессии
Заключение по главе
3.3. Морфофункциональная характеристика печени и почек, особен
ности клеточного состава костного мозга и периферической крови при введении бетулоновой кислоты и ее амидов мышамопухоленосителям на модели цитотоксического повреждения органов
3.3.1. Структурная организация печени при введении бетулоновой кислоты и ее амидов мышамопухоленосителям на модели цитотоксического повреждения органов
3.3.1.1. Морфологическое исследование печени при введении бетулоновой кислоты и ес амидов мышам с лимфомой
3.3.1.2. Морфологическое исследование печени при введении бетулоновой кислоты и ее амидов мышам с карциномой легких i
3.3.2. Структурная организация почек при введении бетулоновой ки
слоты и се амидов мышамопухолсноситслям на модели цитотоксического повреждения.
3.3.2.1. Морфологическое исследование почек при введении бетулоновой кислоты и ее амидов мышам с лимфомой
3.3.3. Клеточный состав костного мозга и периферической крови при
введении бетулоновой кислоты и ее амидных производных мышамопухоленосителям на модели цитотоксической гемодепрессии
3.3.3.1. Клеточный состав костного мозга и периферической крови у мышей с лимфомой
3.3.3.2. Клеточный состав костного мозга и периферической крови у
мышей с карциномой легких i
Заключение по главе.
3.4. Изучение противоопухолевого и антиметастатичсского действий бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных .
3.4.1. Развитие лимфомы у мышей линии и эффективность программного химиотерапевтического лечения в условиях применения бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных.
3.4.1.1. Рост первичного опухолевого узла лимфомы и эффективность цитостатической терапии в условиях применения бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных
3.4.1.2. Интенсивность мстастазирования в печень и почки перевитой лимфомы в условиях комбинированного и раздельного применения программной цитостатической химиотерапии и бетулоновой кислоты или ее аланинамидных производных .
3.4.2. Развитие карциномы легких i у мышей линии СВ и
эффективность программного химиотерапевтического лечения в условиях применения бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных.
3.4.2.1. Рост первичного опухолевого узла и эффективность цитостатической терапии в условиях применения бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных
3.4.2.2. Интенсивность мстастазирования в легкие и печень перевитой карциномы легких i в условиях комбинированного и раздельного применения программной цитостатической химиотерапии и бетулоновой кислоты или ес аланинамид
ных производных
3.4.3. Структурные изменения в опухолевой ткани мышей в условиях комбинированного и раздельного применения программной цитостатической химитерапии и бетулоновой кислоты или ее аланинамидных производных
3.4.3.1. Структурные изменения в опухолевой ткани мышей с лимфомой .
3.4.3.2. Структурные изменения в опухолевой ткани мышей с карциномой легких i
3.4.3.3. Концентрация цитокинов в сыворотке крови мышей с карциномой легких i
Заключение по главе.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЫВОДЫ.
Список используемой литературы


Многочисленные контролируемые исследования с профилактическим использованием препаратов рекомбинантного ГКСФ показали существенное на снижение частоты развития глубоких нейтропении, в том числе осложненных лихорадкой, а также уменьшение почти в 2 раза потребности в госпитализации и ангибиотикотерапии по сравнению с контрольной группой С. Н. . Немаловажным фактором, который обеспечивают препараты миелоцитокинов, является возможность осуществлять запланированный дозововременной режим химиотерапии, играющий важную роль в достижении лечебного эффекта. Однако не получено убедительных данных о том, что использование с этой целью препаратов КСФ позволяет добиться улучшения отдаленных результатов лечения I . Их применение ограничено изза развития выраженных побочных эффектов Натан Д. Г., Зифф К. А., Воробьев И. В., . Наиболее частые из нежелательных эффектов препаратов КСФ связаны с повышением температуры, тошнотой, рвотой, одышкой, сыпью, мышечной ригидностью, слабостью, анорексией, мышечноскелетными и головными болями и астеническими явлениями Н. Н. . При сравнении переносимости препаратов ГКСФ и ГМКСФ многие исследователи отмечают большую токсичность препаратов ГМКСФ. Возможно, данный факт обусловлен тем, что ГМКСФ дополнительно стимулирует продукцию некоторыми клетками цитокинов, оказывающих системное провоспалительное действие, ИЛ1, ИЛ6, ФИО i , i С . С. . Рекомбинантные миелоцитокины являются дорогостоящими препаратами, преимущественно, зарубежного происхождения, такие как препараты рекомбинантного ГКСФ человека филграстим , , Швейцария совместно с , I. США ленограстим , , Франция пэгфипграстгт , , I. ГМКСФ человека лейкомакс i, vi, Швейцария совместно с i, США. Поэтому необходимы четкие показания к их назначению. При развитии нейтропении, не осложненной лихорадкой или инфекционным процессом, назначение препаратов КСФ не оправдано i . Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом первого пассажа . Захват большинства ксенобиотиков осуществляется неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние осуществляют его перенос в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь Богомолов И. О., Павлова Т. В., . Цитостатическая терапия обладает выраженным гепатотоксическим действием Городецкий В. М., Ушкалова Е. А., Моисеев С. В., . Наиболее гепатоксичными являются метотрексат, аспарагиназа, 6меркаптопурин, митромицин Гершанович МЛ. Джевоский Ю. Робак Т. Меркаптопурин повреждает билирубинобразовательную и желчевыделительную функцию печени, приводит к внутрипеченочному холестазу, холестатическим желтухам и некрозам паренхимы печени vi М. К умеренно гепатотоксичным относят натулан, циклофосфан, миелосан, производные нитрозомочевины. Токсические эффекты в печени могут быть вызваны как непосредственно самими лекарственными препаратами, так и продуктами их метаболизма, осуществляемого в органе Гершанович М. Л. и др. При использовании метотрексата часто встречаются транзиторные гепатопатии, проявляющиеся гепатомегалией, повышением активности трансаминаз, редко гипербилирубинемией Джевоский Ю. Робак Т. Признаки дисфункции обнаруживаются у больных, подвергающихся лечению аспарагиназой. Ковалева Л. Г., . В.В. Лапиш К. Ушкалова Е. Л., i Н. Основными морфологическими проявлениями острого цитотоксическо о поражения печени являются разные виды дистрофических изменений паренхиматозных клеток и некрозы, которые могут встречаться в самых разных сочетаниях и сопровождаться воспалительными реакциями Серов В. В., Лапиш К. Н., i . Применение цитостатиков редко сопровождается массивными диффузными некрозами в печени, хотя некоторые авторы отмечают развитие острой токсической дистрофии печени с гепатаргией при лечении острого лейкоза и лимфом метотрексатом x . Для острых цитостатических поражений печени по данным многих авторов характерно развитие жировой дистрофии гепатоцитов от мелко до крупнокапельного стеатоза, что наблюдали при применении аспарагиназы Новицкий В. В. и др. Серов В. В., Лапиш К.