Скрининг продуцентов гиполипидемических соединений

• Автор: Чмель, Ярослава Валентиновна
• Шифр специальности: 03.00.23
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 145 с. : ил.

Введение.

Обзор литературы

1. История открытия стати нов

2. Классификация статинов по химическому строению

2.1. Механизм действия статинов

2.2.Фармакодинамика статинов.

2.3.Фармакокинетика статинов

2.4.Нелипидные эффекты статинов

2.5.Побочные эффекты статинов.

2.6.Противопоказания к применению статинов

3.Препараты, ингибирующие скваленсинтазу

4.Препараты, ингибирующие этерификацию холестерина ингибиторы АХАТ
5.Препараты, регулирующие превращения холестерина в организме.
6. Препараты, ингибирующие абсорбцию холестерина.
7. Препараты, влияющие на белок переносящий эфиры холестерина СЕРТ
8. Заключение.
Экспериментальная часть.
Глава 1.Материалы и методы
1. Материалы и методы, использованные для культивирования микроорганизмов
2. Методы химического выделения активных начал из биомассы продуцентов
3. Методы изучения культурально морфологических свойств продуцентов.
4. Материалы и методы изучения антимикробной активности отобранных экстрактов
5.Материалы и методы изучения гиполипидемической активности экстрактов из биомассы микроорганизмов на клеточной линии гепатоцитов 2
6.Материалы и методы, использованные при разработке микробиологической модели
скрининга.
6.1 Методика постановки экспериментов по определению гиполипидемической активности отобранных соединений с использованием микробиологической модели
7.Матерналы и методы изучения гиполипидемической активности отобранных соединений в экспериментах i viv на кроликах
8.Материалы и методы, используемые для оценки физикохимических свойств ряда отобранных экстрактов, выделенных из микроорганизмов
Глава 2. Первый этап скрининга. Изучение влияния экстрактов из биомассы микроорганизмов на синтез стеринов клетками гепатомы Нер в
Глава 3. Второй этан скрининга. Разработка микробиологической модели для отбора ингибиторов синтеза стеринов
Глава 4. Второй этап скрининга. Исследование отобранных экстрактов с гиполипидемической активностью на разработанной микробиологической модели
Глава 5. Третий этап скрининга. Изучение гиполипидемической активности отобранных экстрактов в экспериментах i viv на кроликах.
Глава 6. Биологические свойства отобранных экстрактов, выделенных из микроорганизмов, обладающих гиполнпидемическими свойствами
Глава 7. Изучение физикохимических свойств ряда отобранных экстракгов, выделенных из микроорганизмов
Глава 8.Изучение морфологических особенностей некоторых культур продуцентов гиполипидсмических соединений
Обсуждение результатов
Список литературы.
Введение


Структурные различия компонентов выделенных из . АТСС 2. Другим продуцентом монаколииа К ловастатина является гриб . С в течение дней. Ингибитор монаколин К выделяют из фильтрата культуральной жидкости путем экстракции этилацетатом, полученный экстракт очищали хроматографией на колонке с силикагелем и последующим выделением и очисткой при помощи ВЭЖХ . Помимо монаколииа К гриб . Максимумы поглощения монаколииа ,монаколииа и монаколииа К в УФспектре 0, 7 и 7 нм. При изучении ингибиторной активности солей монаколииа и в отношении подавления ГМГКоАредуктазы на модельной ферментативной системе микросом печени крыс величина составила 1,2 и 0, мкгмл соответственно . При изучении в этих же условиях подавляющей способности солей монаколииа К и 6 компактина составляло соответственно 0, и 0, мкгмл. Превращение монаколина Ь в . М.гиЪег М . Реакцию гидроксилнрования осуществляла моноокенгеназа, локализованная в микросомальной фракции и специфичная к НЛДФН. Выращивание М. Ьег с С монаколином Ь и . К . При проведении исследований, направленных на изучение способности образовывать монаколин К мевинолин из 4 штаммов Мопазст, относящихся к видам и 1 подвиду, активными оказались штаммов 5 видов. Это были штаммы Мгмбег, . М.ригригст, МлИгеш и . Характерной особенностью всех активных штаммов было образование красного пигмента . Продуценты ловастатина выявлены среди грибов родов Ркота, ОогШотусеБ и Сутпоа. Продуценты компактина были обнаружены среди представителей родов Тг1сИос1егта, Нуротусеэ, ЕиретсННит и РаесИотусев. Способность образовывать мевинолин ловастатин обнаружена также у грибов рода Р1еигоШ. Мевинолин образуют грибы Р. Р.Баса и Р. ШШт. Химическая идентичность выделенных ингибиторов была подтверждена авторами методами ТСХ, ВЭЖХ и массспектроскопией. Способность образовывать компактии и ловастатин монаколин К, как оказалось, широко распространена среди мицслиальных грибов представителей различных родов. Широкое распространение ингибиторов ферментов биосинтеза стеринов среди мицслиальных грибов обусловлено особенностями их обмена, а именно наличием у них пути биосинтеза изопреноидных соединений. Многие ингибиторы синтезируются грибами из ацетатных единиц на пути биосинтеза изопреноидов. В результате модификации природных ингибиторов ГМГКоАредуктазы получен ряд новых, часто более активных ингибиторов ГМГКоАредуктазы. Так, химической модификацией ловастатина получен новый ингибитор си. МК3 рис. Рис. Химическая структура симвастатнна МК3. В результате биологической трансформации компактина гидроксилазной системой i получен высокоактивный ингибитор ГМГКоАредуктазы правастатин 4 рис. Рис. Химическая структура правастатина 4. Производные ловастатина и компактина, полученные путем химической модификации, в ряде случаев имеют ингибиторную активность в 2, раз более высокую, чем у природного ингибитора . Подводя итог всему вышесказанному можно отметить, что первыми ингибиторами ГМГКоЛ редуктазы были производные грибов естественные статины ловастатин симвастатин правастатин . Чуть позднее появились первые сообщения о синтетических статинах флувастатин, vi , Швейцария церивастатин и аторвастатин ,. В году церивастатин был снят с рынка изза повышенного количества миопатий и рабдомиолиза, которые возникли как в монотерапии при высоких дозах 0,8 мг, так и в комбинации с гемфибрознлом. Два новых препарата этой группы питавастатинК4 и розувастатин , называют суперстатинами изза их ожидаемого превосходства по способности ингибировать синез холестерина, над уже имеющимися статиначи. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания в Европе, США и Японии. Питавастатин 4 в таких низких дозах как мгсутки уменьшает уровень ЛПНП на соответственно. Розувастатин оказывает еще более мощное гиполип идем и чес кос действие, этот препарат способен уменьшать уровень ЛПНП на . Клиническая эффективность статинов проверялась в ходе многочисленных исследований. В настоящее время статины одна из наиболее часто применяемых и продаваемых групп из всего арсенала гиполнпидсмических соединений.