Экотоксикологическая характеристика безопасности некоторых производных урацила в отношении млекопитающих и гидробионтов

• Автор: Аслямова, Алия Азатовна
• Шифр специальности: 03.00.16
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Казань
• Количество страниц: 144 с. : ил.

Введение
Глава 1 Основные подходы к оценке безопасности биологически активных веществ Обзор литературы

1.1 Холинэстеразы и ингибиторы холинэстераз

1.1.1 Основы избирательности действия ингибиторов хол инэстераз

1.1.2 Общая характеристика и классификации ингибиторов холинэстераз

1.1.3 Особенности нейротоксического действия фосфорорганических и карбаматных ингибиторов холинэстераз
1.1.4 Молекулярные основы избирательности и безопасности действия алкиламмониевых ингибиторов холинэстераз

1.2 Экотоксикологические аспекты применения ингибиторов холинэстераз

1.2.1 Основные подходы к оценке экологической безопасности химических веществ

1.2.2 Способность соединений к биодеградации в водной среде как одно из условий безопасности

1.2.3 Биотестирование как метод оценки экологической безопасности

1.2.4 Объекты альтернативной токсикологии и микробиотесты
Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
2.1 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1.1 Исследуемые соединения и лабораторные животные
2.1.2 Скрининговая оценка активности соединений на млекопитающих
2.1.2.1 Оценка острой токсичности соединений
2.1.2.2 Оценка миорелаксантной активности в тесте бег на третбане
2.1.2.3. Оценка миорелаксантной активности соединений в тесте вращающийся стержень
2.1.2.4 Оценка коэффициента безопасности соединений
2.1.3 Биотестирование токсичности соединений на водных тест объектах
2.1.3.1 Биотестирование токсичности соединений на рачках i
2.1.3.2 Биотестирование токсичности соединений на инфузориях i
2.1.3.3 Биотестирование токсичности соединений на
микробиотестах xi
2.1.3.3.1 Биотестирование токсичности соединений на водорослях xi
2.1.3.3.2 Биотестирование токсичности соединений на инфузориях xi
2.1.3.3.3 Биотестирование токсичности соединений на коловратках xi
2.1.3.3.4 Биотестирование токсичности соединений на рачках xi
2.1.3.3.5 Биотестирование токсичности соединений на рачках xi
2.4 Биотестирование хронической токсичности и эмбриотоксичности соединения 7 и прозерина на рачках i
2.5 Определение ингибирования поглощения кислорода активным илом
2.6 Определение степени биодеградации соединений в водной среде
2.7 Определение антихолинэстеразной активности
2.8 Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. Токсикологическая характеристика алкиламмониевых и фосфорилированных производных урацила
3.1 Алкиламмониевые ингибиторы холинэстераз на основе урацила миорелаксантная активность и безопасность
3.1.1 Влияние структурных факторов на биоактивность соединений
3.1.1.1 Влияние длины и структуры соаммониоалкильной цепи на активность 1,3бисааммониоалкил
метилурацилдигалогенидов
3.1.1.2 Влияние природы заместителей в урациловом фрагменте на активность 1,3бис5диэтилонитробензиламмониопентил6метилурацилдибромидов
3.1.1.3 Активность 1созамещснный
бензилдиалкиламмониоалкил3,6диметилурацилбромидов
3.1.1.4 Активность 3собензилдиэтиламмониоалкил 1,
диметилурацилбромидов
3.1.1.5 Активность алкиламмониевых производных, содержащих замещенные пиримидиновые фрагменты
3.2 Фосфори лированные гетероциклы миорелаксантная
активность и безопасность действия
3.2.1 Влияние структурных факторов на биоактивность соединений
3.2.1.1 Влияние числа метиленовых групп в фосфорилтиоалкильной цепи
3.2.1.2 Влияние расположения фосфорилтиоалкильной цепи в урациловом фрагменте 1 и ИЗизомеры
3.2.1.3 Влияние характера заместителей при фосфорном фрагменте
3.2.1.4 Влияние характера заместителей в урациловом фрагменте
3.3 Обсуждение
Глава 4. Экологотоксикологическая характеристика До2 алкиламмониевых и фосфорилированных производных урацила
4.1 Острая токсичность соединения 7 на водных тестобъектах
4.2 Хроническая токсичность и эмбриотоксичность соединения 1 7 и прозерина на дафниях
4.3 Биодеградация алкиламмониевых производных урацила 8 в водной среде в тестах лабораторной симуляции
4.4 Отдаленные проявления антихолинэстеразной и 3 миорелаксантной активности соед. 7 в рамках теста лабораторной
симуляции условий окружающей среды Заключение
Выводы
Список использованных библиографических источников
Приложение
Соед.
ДД
ЭД
АХ
АХЭ
НМХР
ФОИС
Список сокращений
соединение 7 1,3бис5диэтило
нитробензиламмониолентил6метилурацилдибромид
биологически активное вещество
среднесмертельная доза вещества, вызывающая гибель
животных, взятых в выборку
среднесмертельная концентрация вещества, вызывающая гибель низших гидробионтов, взятых в выборку условно принята за показатель экологической безопасности вещества
среднеэффективная доза вещества, вызывающая миорелаксантный эффект в тестах с функциональной нагрузкой бег на третбане, вращающийся стержень у животных мыши, крысы, собаки, взятых в выборку
коэффициент безопасности синонимы широта
эффективного действия, терапевтический индекс условно принят за показатель фармакологической безопасности вещества ацетилхолин семейство холинэстераз ацетилхолинэстераза Н.Ф. 3.1.1.7 бутирилхолинэстераза Н.Ф. 3.1.1.8 никотиновый мускариновый холинорецептор периферический анионный пункт ацетилхолинэстеразы фосфорорганические ингибиторы соединения v i наибольшая недействующая концентрация
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


Соединение 7 и 5 его близких аналогов из числа изученных алкиламмониевых производных урацила проявляют необычно высокие для ингибиторов холинэстераз характеристики фармакологической безопасности ЛД5ЭД5о,0 в отношении представителей теплокровных, находящихся на вершине трофических цепей наземных биоценозов мыши. Низкая токсичность ЛК5,0 мкМ некоторых алкиламмониевых производных урацила соединения типа 7 в отношении представителей зоопланктона и фитопланктона, находящихся в основании трофических цепей водных биоценозов дафнии, коловратки, простейшие, одноклеточные водоросли, обеспечивает повышенный уровень их экологической безопасности. Личный вклад автора. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора. Анализ литературных данных, проведение лабораторных экспериментов по оценке острой и хронической токсичности соединений в отношении гидробионтов и млекопитающих, выбор метода исследования биодеградации и оценка степени биодеградации соединений, статистическая обработка полученных результатов также проведены лично автором. Соавторами статей являются научный руководитель к. В.В. ИОФХ, принявшие участие в обсуждении результатов работы д. Резник, к. В.Д. Акамсин, к. И.В. Галяметдинова и учавствовавшие в выполнении ряда экспериментов к. Березинский, Ланцова эксперименты по оценке остаточной антихолинэстеразной активности проведены сотрудниками кафедры аналитической химии КГУ д. Г.А. Евтюгиным, к. Е.А. Стойковой, которым автор приносит свою благодарность. Апробация работы. Основные экспериментальные результаты работы доложены на II Съезде токсикологов России Москва, , II ii xi iv, , XIX Всероссийском съезде физиологического общества им. И.П. Павлова Екатеринбург, , V Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе Химия и медицина. Новые лекарственные средства успехи и перспективы Уфа, , Итоговой научной конференции Казанского научного центра РАН Казань, . Основные результаты работы изложены в 9 научных статьях и в 6 докладах на Всероссийских и Международных конференциях и съездах. Структура и объем работы. Диссертация объемом 2 страницы текста состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследований, глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованных библиографических источников, включающего 9 ссылок на отечественные и зарубежные работы, содержит таблиц, И рисунков. Диссертация выполнена при поддержке грантов Президента РФ Ведущая научная школа НШ4, Федерального агенства по науке и инновациям Научные школы РИ2, МНТЦ р, РФФИ регион 5а, РФФИ 7а, НИОКР Академии наук Республики Татарстан 3. ИОФХ им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук и лаборатории экологического контроля Казанского Г осударственного университета. ГЛАВА 1. Холинэстеразами называется группа гидролаз, которые среди других субстратов с наибольшей скоростью гидролизуют карбоновые эфиры холина, а также обладают высокой чувствительностью к соединениям, содержащим положительно заряженные группировки аммониевые, фосфониевые, сульфониевые и др. ФОН и карбаматам Холинэстеразы. Холинэстеразы наземных животных. Моралев, Розенгарт, . В частности, одним из признаков принадлежности фермента к ХЭ является его чувствительность к низким концентрациям карбамата эзерина АизбпБзоп, Моралев, Розенгарт, . В современной Номенклатуре ферментов на все огромное холинэстеразное семейство выделены только 2 позиции ацетилхолина ацетилгидролаза НФ 3. АХЭ и ацилхолинов ацилгидролаза НФ 3. БуХЭ и все остальные ХЭ например, пропионилхолинэстераза ПХЭ. Формальные различия связаны с тем, что АХЭ с наибольшей скоростью гидролизует ацетилхолин АХ, в то время как ацилХЭ с наибольшей скоростью гидролизуют другие холиновые субстраты бутирилхолин, пропионилхолин, либо ацетилРметилхолин Номенклатура ферментов . Моралев, Розенгарт, . Типичной АХЭ считается фермент, содержащийся в нервной ткани и эритроцитах млекопитающих, а также в электрическом органе рыб. Скорость гидролиза субстратов под действием АХЭ снижается в ряду АХпропионилхолинацетилРметилхолинбутирилхолин. АХЭ является субстратное торможение. Типичными БуХЭ считаются ферменты сыворотки крови млекопитающих. Характерным признаком БуХЭ является отсутствие субстратного торможения.