Картирование и идентификация нового локуса аксональной формы наследственной мото-сенсорной нейропатии : Болезни Шарко-Мари-Тута II типа

• Автор: Мерсиянова, Ирина Викторовна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 108 с. : ил

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.8

I. Наследственные мотосенсорные нейропатии.

Общая характеристика

II. Молекулярногенетическая характеристика НМСН.

.1 Локусы и гены аутосомнодоминантных НМСН I

.2. Локусы Хсцепленных НМСН 1.

.3. Локусы аутосомнорецессивных НМСН I

II.4 Генетическая гетерогенность НМСН И .

III. Методы ДНКдиагностикн НМСН.
III. 1 Методы регистрации НМСН1Адупликации
Ш.2 Методы поиска малых мутаций
IV. Картирование генов наследственных заболеваний человека.
IV. 1. Генетическое картирование.
1У.2. Анализ сцепления.
IV.3. Оптимизация методов поиска генов.
IV.4. Геныкандидаты для аксональной формы НМСН
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
РЕЗУЛЬТАТЫ.
I. Описание фенотипа и анализ родословной
II. Исключение сцепления с известными локусами НМСН
III. Генетическое картирование.
IV. Анализ мутации.
V. Скрининг на мутации в генеАЬТХ неродственных больных
с аксональным типом НМСН.
ОБСУЖДЕНИЕ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Целью настоящей работы являлось картирование и идентификация гена, ответственного за наследственную мотосснсорную нейропатию II аксонального типа в большой семье с аутосомнодоминантным типом наследования этого заболевания. Провести скрининг на мутации в идентифицированном гене в выборке неродственных больных с НМСН II. Оценить вклад нового локуса в общее число случаев НМСН II. Используя полиморфные маркеры, исследовать генетическое сцепление с обнаруженным локусом в других семьях с НМСН II, для которых ранее было показано отсутствие сцепления с известными локусами НМСН. Картирован новый локус аксональной формы НМСН II2 и впервые идентифицирован ген, мутации в котором приводят к аксональной форме IIII. Тем самым, впервые становится возможной прямая ДНКдиагностика в семьях с НМСН II, и сделан первый шаг па пути к генотераггои этого заболевания. Идентификация первого гена НМСН II имеет фундаментальное значение для генетики этого заболевания, поскольку раскрывает молекулярные механизмы патогенеза НМСН II и дает ключ к поиску новых геновкандидатов для этого заболевания. Обнаруженные у пациентов с НМСН2Е мутации являются первыми описанными аллельными вариантами гена легкой цепи нейрофиламента , связанными с наследственным заболеванием. Исследование мутаций в гене у пациентов с НМСН может являться инструментом для исследования функциональных свойств различных доменов этого белка, и, в более общем смысле, для изучения функций и взаимодействия структурных элементов нервной клетки. Существуют дополнительные, пока не идентифицированные аутосомнодоминантные локусы II И. I. Наследственны мотосенсорные нейропатии. Наследственные мотосенсорные нейропатии НМСН представляют собой генетически гетерогенную и клинически полиморфную группу наследственных заболеваний нервной системы, в основе которых лежит множественное поражение двигательных и чувствительных периферических нервов. Заболевания этой группы различаются но типу наследования, особенностям клинической картины, тяжести течения и характеру электромионейрографических и гистоморфологичсских изменений. Основными проявлениями болезни являются медленно прогрессирующая слабость и атрофия мышц дистальных отделов преимущественно нижних конечностей, деформация стоп но тину полых v. Средний возраст манифестации заболевания равен . i , . Для невральной амиотрофии характерны также нарушения поверхностных видов болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах конечностей. Распространенность всех типов НМСН составляет, для разных популяций, от 10 , до 1 , таким образом, НМСН представляют собой самое частое из наследственных заболеваний нервной системы. Первые клинические описания наследственных нейропатий с преимущественной локализацией поражения в дистальных отделах нижних конечностей сделаны . и . i , а также Н. . Авторы назвали болезнь пероиеальным типом прогрессирующей мышечной атрофии, впоследствии эта форма получила название болезни ШаркоМариТута ШМТ М1М Клинический полиморфизм внутри данного заболевания привел к выделению как самостоятельных нозологических единиц таких форм, как синдром ДежеринаСотта, СДС, , I i , и синдром РуссиЛеви I vi, . Эпоним болезнь ШаркоМариТута i i, СМТ широко используется в зарубежной литературе, тогда как в отечественной отдается предпочтение термину наследственная мотосенсорная нейропатия НМСН. В дальнейшем в данной работе термин НМСН будет использоваться для обозначения фенотипа болезнь ШаркоМариТута без подразделения на типы I или II, а обозначения НМСН I и НМСН II как синонимы, соответственно, болезни ШаркоМариТута I и II типов. Международные обозначения генетических локусов согласно классификации каталога наследственных болезней человека i будут приводиться курсивом в скобках, вместе с номером по катологку i I ЛIi i i .