Молекулярно-генетическое исследование синдрома тестикулярной феминизации

• Автор: Дергачева, Александра Юрьевна
• Шифр специальности: 03.00.15, 03.00.26
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 143 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Синдром тестикулярной феминизации

1.1. История изучения клиники и этиологии СТФ

1.2. Биохимические исследования СТФ.

1.3. Молекулярногенетические исследования СТФ

2. Строение и функции рецептора андрогенов и гена АИ.

2.1. Рецептор андрогенов

2.2. Ген рецептора андрогенов.

2.3. Механизм действия рецептора андрогенов.
3. Анализ мутаций гена АИ при СТФ.
4. Мутации гена АИ при других заболеваниях.
5. Дифференциальная диагностика СТФ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
1. Мутации гена АИ у больных с СТФ.
1.1. Локализация мутаций в гене АЯ
1.2. Мутации ДНКсвязываюшей области рецептора андрогенов
1.3. Мутации гормонсвязывающей области рецептора андрогенов
2. Характеристика мутаций, обнаруженных в гене А1.
2.1. Спектр мутаций.
2.2. Характеристика миссснсмутаций.
2.3. Частот выявления мутаций в гене АЛ у больных с СТФ
3. Генофенотиническис ассоциации при СТФ
3.1. Анализ генотипа и фенотипа при полной и неполной формах СТФ
3.2. Анализ распределения клинических признаков у больных с СТФ.
3.3. Исследование гена Ш 5А2 у больных с неполной формой СТФ
4. Изучение полиморфного САСповтора первого экзона гена АК
4.1. Анализ длины САОповтора у больных с СТФ.
4.2. Использование САСповтора для косвенной ДИКдиагностики СТФ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Такие вариации в частоте встречаемости, вероятнее всего, связаны с подсчетом по обращаемости больных в лечебные учреждения, где проводились исследования. ХУ i . Однако, возможно, что и в этой работе часть случаев СТО осталась неучтенной. СТФ имеет Хсцепленный рецессивный тип наследования. Впервые наследственная природа СТФ была отмечена Паттерсоном и Боннером в году, которые описали семью, имеющую больных с СТФ в трех поколениях. На основании генеалогического анализа этой семьи, а также шести других семей, взятых из литературы, исследователи выдвинули предположение, что данная патология наследуется как Хсцепленный рецессивный признак , i, . Впоследствии предположение Паттерсона и Бониера было поддержано рядом исследователей, занимавшихся изучением этого заболевания , . i, , . В году Лион и Хоукес установили Ххромосомную локализацию локуса, ответственного за СТФ у мыши , v,, который был назван локусом. В году Мигеон с сотрудниками при анализе гибридных Ххромосом человекмышь продемонстрировали гомологию илокуса мыши и Ххромосомного локуса человека i . Так, путем аналогии, была установлена Xхромосомная локализация локуса, мутации в котором приводят к развитию СТФ у человека. Случаи неполной формы СТФ были описаны рядом авторов в х годах. В году Рейфенштейном была описана семья, имеющая больных мужского пола с гипоспадией, гинекомастией и бесплодием. В данной семье прослеживался Хсцепленный рецессивный тип наследования заболевания ii, . Семьи, имеющие больных со сходными клиническими проявлениями, были позднее описаны и другими авторами i . . Поскольку в то время взаимосвязь между неполной и полной формами СТФ была еще не раскрыта, неполная форма была классифицирована как отдельный Хсцепленный синдром, который получил название синдром Рейфспштейиа. В году Моррисом и Махешом у нескольких больных с полной формой СТФ были отмечены некоторые черты вирилизации i, , . Наблюдая и анализируя этих больных, исследователи пришли к выводу, что синдром Рейфенштейна и полная форма СТФ представляют собой различные фенотипические проявления одного и того же патологического состояния. Так была выделена неполная форма СТФ. i . i . i . Изза разнообразия клинических проявлений и существования трудно различимых форм частота встречаемости неполной формы СТФ не известна. Изучение патофизиологии неполной формы СТФ впервые проведено Розснфилдом с коллегами в году. В ходе исследований было показано, что у больных с неполной формой СТФ наблюдается умеренно выраженный клинический и метаболический ответ на введение высоких доз препаратов тестостерона. На основании полученных результатов исследователи пришли к выводу, что в основе неполной формы СТФ лежит неполная чувствительность гормонкомпетентных тканей к андрогенам i . В работах последних лет ряд авторов выделяет мягкую форму СТФ, характеризующуюся гинекомастией, олиго или азооспермией у мужчин с полной маскулинизацией i . i . Семейные случаи этой формы СТФ были описаны ранее . i . Биохимические исследования СТФ. Изучение этиологии СТФ на биохимическом уровне началось в х голах после разработки методов анализа связывания андрогенов в культуре фибробласгов кожи наружных гениталий. В ходе такого изучения Кенан с сотрудниками открыли специфический внутриклеточный белок рецептор андрогенов, который получил название , и показали связь этого рецептора с патогенезом СТФ у человека . . Результаты, полученные Кенаном с сотрудниками, были подтверждены в ходе многочисленных исследований, проведенных другими учеными ii . . i . ii, . . i, i , ii, , , , i, . i . , v, .