Х-сцепленная адренолейкодистрофия: клинико-биохимический и молекулярно-генетический анализ

• Автор: Ломоносова, Елена Зиновьевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 134 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 1 История изучения ХАЛД.

1.2. Фенотипическое разнообразие ХАЛД

1.3. Эпидемиология и генеалогические данные

1 4 Клиникоинструментальная диагностика ХАЛД

1 5 Биохимические основы и биохимическая диагностика ХАЛД

1.5.1. Метаболизм ОДЦЖК и его нарушения при ХАЛД

2 Информативность биохимической диагностики

1.6. Молекулярногенетические основы и ДНКдиагностика ХАЛД .

1.6.1. Характеристика гена АВС.
1.6.2. Характеристика белка АЛДП .
1.6.2. Мутации и полиморфизмы гена АВСВ1
1.6 3 Молекулярные механизмы патогенеза ХАДД
1 6 4 Генофенотипические корреляции
5 ИнформативностьДНКдиагностики
1.7. Лечение и генетическая профилактика ХАДД.
ГЛАВА П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
. Общая характеристика пробандов и семей с ХАЛД
2.2. Биохимические методы исследования
2.2.1 Получение культур кожных фибробластов
2.2.2 Исследование метаболизма ОДЦЖК в плазме крови
2.3. Молекулярногенетические методы исследования
2.3.1 Выделение геномной ДНК
2.3.2. Метод полимеразной цепной реакции ПЦР
2.3 3. Метод ББСРанализа.
2 3.4 Определение нуклеотидной последовательности ДНК
2.3.5. Анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ПДРФ
2.3.5 Электрофорезе полиакриламидном геле ПААГ.
Методы статистической обработки
ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИКОГЕНЕАЛОГТЧЕСКИЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, КОМПЛЕКСНАЯ ДИАГНОСТИКА И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА ХАЛД
3.1. Клиникогенеалогические характеристики ХАЛД
3.1.1 Генеалогические характеристики и распределение фенотипов
3.1.2 Церебральные формы XАДД
3 Прочие фенотипы ХАДД.
3. Изменения МРТ головного мозга у больных ХАЛД
3.2. Биохимическая диагностика ХАЛД
3.2.1 Показатели метаболизма ОДЦЖК в норме
3.2 2 Показатели метаболизма ОДЦЖК у больных и гетерозиготных носительниц
3.2.3 Анализ взаимосвязи клинических и биохимических параметров
3 3 ДНКдиагностика ХАЛД
3.3 1 Выявленные мутации в гене
3.3 2 Выявленные полиморфизмы в гене 1 .
3.4 Обследование семей, алгоритм комплексной диагностики и генетической
профилактики ХАЛД
ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


История изучения ХАЛД Первым клиническим описанием ХАЛД ретроспективно считают работу и i , наблюдавших семью с двумя больными братьями Старший ребенок умер в 8 лет. У младшего с б лет начало быстро снижаться зрение, изменилось поведение, ухудшились память и восприятие, нарушилась координация, появилась спастичность, при обследовании в 7 лет помимо выраженных психоневрологических расстройств была отмечена необычная темная окраска кожи. Авторы отметили, что речь идет о еще неизвестной болезни, но не идентифицировали ее i , провел патоморфологические исследования мозга и ввел термин диффузный периаксиальный энцефалит, характеризующий демиелинизацию при данном заболевании Сочетанное поражение мозга и надпочечников документировано ii и в клиникопатоморфологическом описании 7летнего мальчика Они предложили первое название болезни i i ii i i бронзовая болезнь и склерозирующий энцефаломиелит диффузный склероз В начале х годов было постулировано Хсцепленное наследование болезни . i . . ввел термин адренолейкодистрофия в названии обычно указывают тип наследования для отграничения от редкой аутосомнорецессивной младенческой АЛД МТМ . До недавнего времени широко использовался также эпоним болезнь АддисонаШильдера В конце х годов расширились представления о фенотипических проявлениях ХАЛД в частности, была доказана принадлежность к ХАЛД поздней формы с преимущественным поражением спинного мозга адреномиелоиейропатии , , ii , . Ключом к раскрытию патогенеза ХАЛД послужило обнаружение в клетках коры надпочечников у больных своеобразных липидных включений , , , , , , идентифицированных как эфиры холестерина с очень высоким содержанием ОДЦЖК Ii . Биохимические исследования ХАЛД получили широкое развитие, было обнаружено повышенное содержание ОДЦЖК в прижизненно доступных тканях культуре кожных фибробластов . . i ,. i , , и ХАЛД вошла во вновь выделенную группу пероксисомных болезней , , . Еще одним практическим аспектом биохимических исследований ХАЛД стал терапевтический диета с добавлением мононенасышенных жирных кислот, таких как олеиновая и эрукиновая i . Эти диетические добавки получили название масло Лоренцо по имени Лоренцо Одоне, 9легнего итальянского больного ХАЛД. ХАЛД внимания специалистов и общественности Вначале эта терапия, привлекшая широкое внимание к ХАЛД, представлялась очень многообещающей, однако ее возможности оказались весьма ограниченными Параллельно разрабатывалось другое направление терапии трансплантация костного мозга ТКМ. Первый опыт оказался неудачным , , но в последующем была показана эффективность ТКМ на ранней стадии болезни , ivi . С распространением биохимической диагностики появились многочисленные верифицированные наблюдения ХАЛД в разных странах Только в ходе международной диагностической программы. Кригеровским институтом Кеннеди США было выявлено более больных . Последний по времени этап изучения ХАЛД связан с молекулярногенетическими исследованиями Ген ХАЛД был картирован в локусе X i , и лет спустя идентифицирован . Этот ген кодирует пероксисомный белок С середины х годов активно развивается ДНКдиагностика, описано множество мутаций 1, которые регистрируются в международной базе генетических данных по ХАЛД . Наряду с клиниколабораторными исследованиями важная роль в изучении разных аспектов ХАЛД принадлежит исследованиям на экспериментальных моделях , . Получили развитие международные кооперированные исследования ХАЛД. Наиболее авторитетными исследовательскими группами и авторами являются американская в Кригеровском институте Кеннеди , . . . и др . .