Молекулярно-генетическое исследование наследственной предрасположенности к раку яичников

• Автор: Смирнова, Татьяна Юрьевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 88 с. : 12 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Особенности канцерогенеза при наследственной форме рака яичников

Ген 1 и функции кодируемого им белка I

Ген 2 и функции кодируемого им белка 2

Клинические особенности наследственного рака яичников

Исследование наследственной формы рака яичников

Корреляция генотипфенотип при мутациях в гене 1 и 2

Однонуклеотидные полиморфизмы в генах 1 и 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Пациенты
Анализ первичной структуры генов и 2
Выделение геномной ДНК
Полимеразная цепная реакция
Конформационно чувствительный гель электрофорез
Автоматическое секвенирование
Статистический анализ
РРЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Частота мутаций в генах 1 и 2 при раке яичников
Спектр мутаций в гене 1
Анализ семейной истории больных раком яичников с мутациями в генах 1 и 2
Исследование однонуклеотидных полиморфизмов
Изучение ОНИ в выборке спорадического рака яичников
Изучение ОНИ в выборке ассоциированного рака яичников
Изучение ОНИ в выборке ассоциированного рака молочной железы
Изучение ОНИ в выборке спорадического рака молочной железы
Исследование влияния на риск сочетаний генотипов по ОНИ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Одним из эффективных подходов, способствующих раннему выявлению РЯ, является молекулярногенетическое исследование его наследственной формы, которая в подавляющем числе случаев развивается вследствие наследуемых мутаций в генахсупрессорах опухоли 1 и 2. Для определения вклада наследственной формы РЯ в общую структуру заболевания проводится скрининг выборки больных РЯ, сформированной без учета семейной истории заболевания, па наличие мутаций в генах и 2. В выборках больных РЯ из разных популяций обнаруживают различную частоту мутаций от 3 до . В России подобные исследования ранее проведены не были. Кроме того, определение характеристик мутаций в генах 1 и 2 в выборке российских больных РЯ необходимо для разработки практической диагностики наследственной предрасположенности к данному заболеванию. Выявление наследуемых мутаций, основанное на молекулярногенетических данных об особенностях характеристик мутаций в генах 1 и 2 в России, обеспечит объективный критерий для формирования групп повышенного риска развития РЯ. Поскольку мутации в генах 1 и 2 связаны с повышенным риском развития не только РЯ, но и рака молочной железы РМЖ, весьма актуальным является изучение генетических причин модификации риска возникновения рака разной локализации. Механизмом такой модификации может быть влияние аллелей умеренного риска рака гой или иной локализации. Полиморфные варианты в генах и 2, мутации в которых обусловливаю РЯ и РМЖ, могут выступать в качестве таких аллелей С. Несмотря на наличие ряда работ в этом направлении, исследование данного вопроса нельзя признать достаточным. В частности, отсутствует сравнительный анализ влияния на риск вариантов в генах 12 при спорадических формах рака и при мутациях в указанных генах. Практически не изучено значение для модификации риска генетического взаимодействия ОНП в генах 1 и 2. Выявление наследственной предрасположенности к РЯ на основе ДНКд и агностики обеспечит базу для развития профилактики этого заболевания на принципиально новой основе. Целью настоящей работы явился молекулярногенетическое исследование наследственной предрасположенности к РЯ в связи с особенностями первичной структуры генов В1СЛ1 и ВЯСА2. Определить характеристики мутаций в генах В1СА1 и ВСЛ2 в выборке российских больных РЯ, сформированной без учета семейной истории заболевания. Изучить частоты генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам в генах ВКСА1 и ВЯСА2 в выборке больных РЯ и в контрольной выборке. Провести сравнительный анализ частот генотипов по одпонуклсотидным полиморфизмам генов ВЯСА1 и ВЯСА2 у больных с разной локализацией рака яичников и молочной железы. Научная новизна. Впервые на российской выборке изучен вклад наследственной формы, связанной с мутациями в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 в общую структуру заболеваемости РЯ. Основное число мутаций у российских больных РЯ наблюдается в генеВКСА. Для выявления генетических факторов модификации риска рака различной локализации впервые проведен сравнительный анализ частот генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам в генах ВЛСА1 и ВЛСА2 в четырех выборках больных РЯ с мутациями и без мутаций в гене ВЯСА1, РМЖ с мутациями и без мутаций в гене ВКСА. Впервые показано, что как при мутациях, так и без мутаций в гене ВЯСЛ одни и те же аллели ассоциированы с модификацией риска РЯ. Аллели, ассоциированные с повышенным риском, различны для РЯ и спорадического РМЖ. Изученные одноиуклеогидные полиморфизмы не влияют на риск РМЖ при мутациях в гене ВЯСА1, что может указывать на отсутствие связи возникновения рака этой локализации с иными, кроме мутации, вариантами в генах ВЯСА1 и ВЯСЛ2. Научнопрактическая значимость раооты. Установленная в ходе данной работы высокая частота мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 указывает на важное практическое значение ДНКдиа ностики наследственной предрасположенности к РЯ. Полученные результаты о преимущественной связи наследственной формы РЯ в России с мутациями в гене ВЯСА1 и характеристиках спектра, включающего несколько повторяющихся мутаций с преобладанием одной из них пзС, определяют возможность проведения скрининговых исследований на предрасположенность к данному заболеванию для формирования групп повышенного риска.