Изучение молекулярно-генетических основ предрасположенности к рассеянному склерозу: анализ ассоциаций с полиморфными маркерами генов-кандидатов

• Автор: Бикмеева, Анна Михайловна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 215 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные положения современной концепции этиологии и патогенеза рассеянного склероза

1.2. Генетические факторы риска рассеянного склероза.

1.3. Полиморфизм геновкандидатов рассеянного склероза

1.3.1 .Полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости

1.3.2. Полиморфизм генов фактора некроза опухолей

Л 1.3.3. Полиморфизм генов цитокинового комплекса 1Ь1

1.3.4. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента

1.3.5. Полиморфизм гена аполипопротсина Е
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования
2.2. Методы исследования
2.2.1. Выделение ДНК из венозной крови человека
2.2.2. Амплификация полиморфных участков ДНК.
2.2.3. Электрофорез амплифицированных фрагментов ДНК.
2.3. Статистический анализ результатов исследования
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Анализ ассоциаций полиморфизма гена йКВ НЬА класса II с
рассеянным склерозом.
3.2. Анализ ассоциаций микросателлита гена фактора некроза опухолейа с рассеянным склерозом.
3.3. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1 СТ гена интерлейкина13 с рассеянным склерозом.
3.4. Анализ ассоциаций полиморфного маркера СТ гена интерлейкина 13 с рассеянным склерозом
3.5. Анализ ассоциаций минисателлита гена антагониста рецептора ин
терлейкина 1 с рассеянным склерозом.
3.6. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1 гена ангиотензинпревращающего фермента с рассеянным склерозом.
3.7. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в кодонах 2 и
гена алипопротеина Е с рассеянным склерозом.
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Гетерогенность демислинизирующего процесса при РС обусловленна превалированием тех или иных иммунопатологических механизмов у разных больных. Выделены 4 модели демиелинизации при РС макрофагассоциированная антителоиндуцируемая дистальная олигодендроглиопатия первичная олигодендроцитарная дегенерация 4. Каждый из этих типов имеет определенный характер и факторы повреждения. У каждого больного наблюдается, только определенный вариант демиелинизации, что позволяет предположить генетическую детерминированность патологических процессов . Различают разнообразные варианты РС в зависимости от особенностей поражений ткани мозга 8. В процессе демиелинизации может быть активировано перекисное окисление липидов ПОЛ. Повреждающее действие ПОЛ связано с изменением физикохимических свойств липидного слоя миелина, что делает его более доступным для протеолитических ферментов и липаз из окружающих макрофагов и микроглии. Инициировать ПОЛ может пероксинитрит производное оксида азота 0. Наличие высоких концентраций 0 и пероксинитрита в очагах демиелинизации может рассматриваться как один из факторов ингибирования процессов ремиелинизации . Обзор литературных данных показал, что в области изучения генетических факторов РС поиск сфокусирован на исследовании более 0 потенциальных кандидатных генов РС 7. i , гены цитокинов и их рецепторов, гены Тклеточного рецептора и компонентов миелиновой оболочки аксона, гены иммуноглобулинов и белков системы комплемента и другие, которые могут являться аутоантигенами. Так же рассматриваются гены митохондриальной ДНК. Некоторые из генов, рассматриваемых в качестве возможных геновкандидатов , представлены в. Информативным для идентификации областей генома, вовлеченных в развитие заболевания является проведение полного геномного скрининга. Впервые эти исследования были выполнены в году на выборках больных из Англии США и Канады , 7, 6. Позднее были доложены итоги трех геномных скринингов, проведенных в популяции финнов и итальянцев , , 9. Результаты этих исследований представлены в табл. Почти во всех исследованиях показано сцепление с локусом, картированным на хромосоме 6 6р, на котором локализованы гены области . Другие лбкусы, сцепление которых с подтверждено, как минимум в двух исследованиях, обнаружены на хромосомах 2р, 5р, 5, 6, 7, Пр, и . В общей сложности идентифицировано регионов, сцепленных с , локализованных на хромосомах. Следует подчеркнуть, что не наблюдается строгого совпадения сцепленных с областей генома в разных исследованиях, различаются и значения лодбалов для совпадающих областей . Причины противоречий,, возможно,, заключаются в использовании разных наборов микросателлитных маркеров, и проведения исследований без учета этнической принадлежности анализируемых семей. В то же время результаты этих работ могут свидетельствовать о генетической гетерогенности заболевания, а так же о его полигенной природе . Класс II Различные серологические 6р. ТС ЯЛУ8 Тклеточный рсцептора а. ТКРА Фактор некроза опухолейа 6р. ТИЯВ Фактор некроза опухолейР 6р. ТвРВ И Интерлейкин Зцч. СУР СС V сз СУР 2 Комплемент С4 Тяжелая цепь иммуноглобулина в Константный регион Вариабельный регион Третий компонент комплемента Комплемент 6р. Миелинолигодендроцитарный гликопротеин 6р. АРОЕ Аполипопротеин Е я . Фактически нет локуса, который проявлял бы больший эффект, чем НЕА, и нет локуса даже Н1Л, с которым была бы показана связь во всех скринингах. Результаты этих исследований свидетельствуют о существовании нескольких, расположенных на разных хромосомах, локусов, обеспечивающих предрасположенность к РС. Ассоциативные исследования в определении генов, приводящих к заболеванию, за исключением генов НЬА, так же имеют довольно скромный успех. Результаты анализа связи полиморфизма генов с РС часто противоречивы. Причины расхождения выводов для разных популяций, возможно, заключаются в выраженных этнических различиях в распределении аллелей.