Анализ генетических ассоциаций полиморфизма в генах-кандидатах с болезнью Альцгеймера и эндогенными психическими заболеваниями

• Автор: Щербатых, Татьяна Владимировна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 141 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы поиска генов наследственных патологий

1.1.1. Стратегии картирования генов наследственных заболеваний

1.1.2. Картирование сложнонаследуемых признаков

1.1.2.1. Некоторые проблемы генетического картирования сложноиаслсдуемых признаков и способы их решения

1.1.2.2. Методы генетического картирования сложнонаследуемых признаков

1.1.3. Наследование поведенческих признаков

1.1.4. Генетический анализ психических заболеваний.

1.2. Шизофрения .

1.2.1. Клинические особенности шизофрении
1.2.2. Классификации шизофрении. Позитивные и негативные симптомы при шизофрении
1.2.3. Роль эпигенетических факторов
1.2.4. Роль генетических факторов,.
1 2.4.1. Семейный и близнецовый анализ шизофрении
1.2.4.2. Идентификация молекулярногенетических факторов шизофрении.
1.2.4.3. Некоторые результаты анализа генетического сцепления
при шизофрении.
1.2.5. Гипотезы и молекулярные механизмы развития шизофрении
1.2.6. Сходства молекулярногенетических факторов шизофрении
и биполярных аффективных расстройств.
1.3. Болезнь Альцгеймера.
1.3.1. Клинические особенности и классификация БА
1.3.2. Роль генетических факторов
1.3.2.1. Результаты семейного, близнецового и популяционного анализов БД.
1.3.2.2. Генетический анализ БД.
1.3.2.3. Ген белка амилоидного предшественника
1.3.2.4. Гены пресенилинов
1.3.2.5. Ген аполипопротсина Е
1.3.3. Гипотезы и молекулярные механизмы развития БД
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Материалы
2.1.1 Выборка больных с деменциями
2.1.2. Выборка больных с эндогенными психозами
2.1.3. Контрольная выборка людей
2.1.4. Формирование групп для анализа генетических ассоциаций
2.2. Методы
2.2.1. Выделение геномной ДНК из периферической венозной крови человека
2.2.2. Выявление полиморфизма в генах кандидатах
2.2.2.1. Полимеразная ценная реакция
2.2.2.2. Рестрикционный анализ ДНК
2.2.3. Статистический анализ результатов
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Создание коллекции цементных больных и здоровых людей
3.2. Анализ генетических ассоциаций полиморфизмов
в генахкандидатах с деменциями.
3.2.1. Ген аполипопротсина Е
3.2.2. Ген ангиотензинпревращающего фермента
3.2.3. Ген ангиотензиногена
3.2.4. Ген липопротеинлипазы.
3.2.5. Ген серотонинового транспортера.
3.3. Полиморфизм в гене серотонинового транспортера
при эндогенных психических заболеаниях
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
ЛИТЕРАТУРА


К середине XX века было накоплено множество описаний наследственных заболеваний человека и началась их систематизация. В первых работах маркером заболевания обычно служил патологический метаболит или белок с измененными функциями, физикохимическими или количественными характеристиками i , i , . Разработка метода рекомбинантных ДНК явилась импульсом для развития г енетики человека. К апрелю года число генов, для которых известен хотя бы один аллельный вариант, сцепленный с тем или иным фенотипическим признаком, достигло i i, . Были идентифицированы гены многих заболеваний, которые характеризуются простым менделевским типом наследования i, . Хотя такие заболевания встречаются в популяциях с небольшой частотой, нередко они характеризуются полной пенетрантгностью и агрессивным характером генеза. Генетические исследования ряда моногенных заболеваний могут осложняться неполной пенетрантностью, варьирующим возрастом начала заболевания и модификационными факторами, вызывающими вариабельный спектр фенотипа моногенного признака. Как правило, наиболее распространенные заболевания относятся к сложномаследуемым или мультифаториальным заболеваниям, которые являются результатом взаимодействия многих генов и факторов окружающей среды. В западных популяциях риск заболеть в течение жизни мультифакториалы 1ым заболеванием достигает i , . Хотя значительная часть таких заболеваний имеет генетическую компоненту, большинство генов предрасположенности до сих пор не идентифицировано. Существуют три основных стратегии картирования генетических локусов, ответственных за наследственные заболевания функциональное клонирование, анализ геновкандидатов и позиционное клонирование i, . Функциональное клонирование исходит из имеющейся информации о функции и дефекте белкового продукта гена. При генкандидатном подходе исследуется возможность участия в развитии заболевания гена, продукт которого обладает известной или предполагаемой функцией. При обеих этих стратегиях клонирование гена, как правило, предшествует его точной локализации в геноме, т. Позиционное клонирование подразумевает на первом этапе локализацию гена болезни в отсутствии определенной функциональной информации о нем. При этом его положение на хромосомной карте устанавливают по результатам анализа сцепления с уже картированными генетическими маркерами Пузырев, Степанов, . С точки зрения генетического анализа большая часть наиболее распространенных заболеваний человека и признаков, имеющих медицинскую значимость, крайне неудобны они не следуют простому менделевскому принципу моногенного наследования. Генетические взаимодействия полигения. Клинический фенотип может быть результатом действия нескольких генетических локусов. Вклад каждого гена в общую картину формирования признака может быть очень небольшим, а сам признак являться результатом порогового эффекта. Генетическая гетерогенность. Одна и та же фенотипическая картина может быть обусловлена мутациями в различных генах. Генетическая гетерогенность явление, характерное почти для любого наследственного заболевания человека. При картировании генетическая неаллельная гетерогенность ведет к тому, что в одной родословной болезнь может косегрегировать с одним генетическим маркером, а в другой совершенно с другим. Таким образом, мутантный аллель может присутствовать и у здоровых людей. Наличие фенокопий. Носители нормального генотипа могут проявлять фенотип, сходный с мутантным, по причинам негенетического характера. Высокая частота в популяции аллеля, связанного с болезнью. Так, например, если заболевание встречается в популяции с частотой 1, то в родословной могут присутствовать несколько копий одного и того же аллеля, имеющих, однако, разное происхождение и, соответственно, сцепленных с разными маркерами на хромосоме. Эго может вызвать сложности при картировании гена С1акгаа, . Редкость заболевания или очень низкая частота аллеля, связанного с заболеванием.