Феногенетическое исследование системы полиморфного ацетилирования у человека

• Автор: Мексин, Виктор Абрамович
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 147 c. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. СИСТЕМА ПОЛИМОРФНОГО ДАЦЕТИЛИРОВАНИЯ У ЧЕЛОВЕКА

1.1. Генетический контроль полиморфного адетилирования изониазцда II

1.2. Два типа адетилирования и свойства Лацетилтрансфераз

2. ПРОБЛЕМЫ ФЕНОГЕНЕТИКИ ПОЛИМОРФНОГО АДЕТИЛИРОВАНИЯ

2.1. Методы ацетиляторного фенотипирования у человека.

2.2. Полиморфизм по локусу Ас в различных популяциях.

2.3. Влияние возраста и пола на систему полиморфного адетилирования

2.4. Ацетиляторный полиморфизм и патология .
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
3.1. Контингент
3.2. Материалы .
3.3. Процедура ацетиляторного фенотипирования
3.4. Расчет фармакокинетических паралетров сульфалена.
3.5. Определение некоторых фенотипических признаков
3.6. Методы близнецового, семейного и популяционного анализа фармакокинетических паралетров .
3.7. Статистическая обработка результатов
4. АНАЛИЗ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДЕТЕРМИНАЦИИ ФАРМШКИНЕГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СИСТЕМЫ ПОЛМОРФНОГО АЦШЛИРОВАНИЯ.
4.1. Распределение ацетиляторных фенотипов в сетях
4.2. Компонентное разложение фенотипической дисперсии величины Ам.
4.3. Генетическая детерминация основных паралетров кинетики сульфалена.
5. СИСТЕМА ПОЛИМОРФНОГО АДЕТИЛИРОВАНИЯ В ПОСТНАТАЛЬНОМ
ОНТОГЕНЕЗЕ .
5.1. Ацетиляторный полиморфизм в различных возрастных грушах московской популяции .
5.1.1. Полиморфное ацетилирование у взрослых
5.1.2. Полиморфное ацетилирование у детей препубертатного возраста
5.1.3. Полиморфное ацетилирование в старческом возрасте
5.1.4. Сравнительный анализ фенотипических частот и скорости адетилирования сульфадимезина в различных возрастных группах
5.2. Характер межиндквидуальной вариабельности по времени полувыведения сульфалена в различных возрастных грушах
5.3. Исследование зависимости величины времени полувыведения сульфалена от ацетиляторного фенотипа .
6. ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМЫ ПОЛИМОРФНОГО АДЕТИЛИРОВАНИЯ ПРИ
НАРУШЕНИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА
6.1. Ацетиляторные фенотипы при некоторых хронических заболеваниях
6.2. Полиморфное ацетилирование при синдроме сахарного диабета
6.3. Влияние патологии на величину времени полувыведения сульфалена.
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Результаты представлены в опубликованных научных работах долояены на ХУ международном генетическом конгрессе Москва, , II Всесоюзном симпозиуме Антропогенетика, антропология и спортВинница, , 4 Всесоюзном съезде ВОГиС им. Н.И. Вавилова Кишинев, , Всесоюзной конференции по фармакокинетике Тбилиси, , I Всесоюзном съезде медицинских генетиков Киев, , семинарах лаборатории фармакогенетики НИИ по БИХС , заседании секции по безопасности применения лекарств Ученого совета НИИ по БИХС . У человека и животных происходит ацетилирование соединений, содержащих аминные, гидроксильные и сульфгидрильные группы. Этот процесс заключается в конъюгации эндогенного субстрата или ксенобиотика с ацетилом ,5. Примеры ацетилирования гидроксильной группы биотрансформация холина в ацетилхолин и сульфгидрильной образование ацетилКоА из КоА сравнительно редки среди эндогенных субстратов и пока неизвестны для ксенобиотиков. Напротив ацетилирование аминогруппы Дацетилирование очень распространено. Различают 5 классов соединений, несущих аминогруппы ариламины, алифатические амины, оамины, гидразины и сульфонамиды 1. Однако лекарства и другие чужеродные соединения, подвергающиеся ацетшшрованию3 в организме, являются либо ариламинами АгАН,, либо гидразинами КДД7 . Ацетилирование стали широко изучать у интактных животных и человека после введения в медицинскую практику в конце тридцатых годов сульфаниламидных препаратов. К году Р. КоА, причем ацетилКоА является универсальным донором ацетила и, как выяснилось позднее, обладает наряду с КоА важнейшими биохимическими функциями ,. В пятидесятые годы был обнаружен феномен полиморфного ацетилирования изониазида, отражающий межиндивидуальные различия в метаболизме этого препарата. В дальнейшем под термином ацетилирование подразумевается метаболическая реакция Уацетилирования. I.I. История открытия полиморфного ацетилирования ксенобиотиков у человека связана с внедрением в клиническую практику туберкулостатического препарата изониазида гидразида изоникотиновой кислоты ГИНК. Оце в начале клинического применения препарата была выявлена зависимость побочных реакций от особенностей метаболизма изониазида 8. Исследование фармакокинетики ГИНК показало, что лекарство при пероральном введении быстро и полностью всасывается, создавая высокую начальную концентрацию в крови. В течение последующих часов большая часть изониазида появляется в моче либо в неизмененном виде, либо биотрансформированная в метаболиты ,. Изучение продуктов экскреции препарата позволило установить, что I можно учесть всю принятую дозу ГИНК 2 препарат обнаруживается в моче в свободном неизмененном виде, в форме ацетилизониазида, изоникотиновой кислоты и небольших количеств других метаболитов 3 имеется обратная зависимость между долей свободного и ацетилированного ГИНК, причем содержание ацетилизониазида варьирует от до 7СЙ от принятой дозы 4 характер экскреции у данного индивида остается постоянным на всем протяжении многомесячного лечения 9. Особенно интригующим было обнаружение широкой межиндивидуальной вариабельности в метаболизме ГИНК б6,П8. Ацетилирование приводит к инактивации препарата. Именно в этом и заключался феномен полиморфного ацетилирования изониазида. Суть явления была вскрыта в серии генетических исследований. Были получены данные о разных соотношениях быстрых и медленных инактиваторов ацетиляторов изониазида в популяциях европейцев и японцев 3. Эти факты подтверждали предположение, что в основе полиморфного метаболизма изониазида лежат генетические факторы. Первое семейное исследование показало, что медленное ацетилирование изониазида можно рассматривать как рецессивный признак, контролируемый одним аутосомным диаллельным локусом 6. Эта гипотеза была подтверждена более обширным анализом родословных семей, у 7 членов которых был установлен тип инактивации изониазида ацетиляторный фенотип. Причем авторы выявили эффект дозы гена у достоверных гетерозигот концентрация свободного изониазида в плазме крови была выше, чем у остальных быстрых ацетиляторов.