Полиморфизм гена MDR1: популяционные и фармакогенетические аспекты

• Автор: Игнатьев, Илья Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 108 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гликопротеин Р структура, роль в организме, тканевая локализация

1.2. Выведение ЛС гликопротеином Р из организма, его участие в развитии нежелательных лекарственных реакций

1.3. Полиморфизм гликопротеина Р. Аминокислотные замены

1.4. Общая характеристика гена 1

1.5. Полиморфные маркеры гена 1

1.6. Исследования клинической значимости полиморфных маркеров СТ, и СТ гена 1

1.7. Полиморфный маркер Т9С гена 1
1.8. Полиморфный маркер гена 1
1.9. Этнические особенности распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера СТгена 1
1 Этнические различия в частотах гаплотипов гена 1
1 Влияние полиморфизма гена 1 на фармакокинетику дигоксина
1 Влияние полиморфизма гена 1 на фармакокинетику фексофенадина
1 Ассоциация гена 1 с эффективностью химиотерапии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями
1 Гликопротеин Р и фармакокинетика иммуносупрессоров у
больных с трансплантациями внутренних органов
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
3.1. Ассоциация полиморфных маркеров гена МГЖ1 с нежелательными лекарственными реакциями при длительном приеме дигоксина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий
3.2. Анализ этнических различий в распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров гена
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Препараты становятся все более специфичными, зачастую они имеют узкий терапевтический диапазон 4. Несмотря на явные внешние различия между людьми, все они относятся к одному биологическому виду и имеют один и тот же набор хромосом и генов. Однако гены разных людей несколько различаются. Это явление носит название генетического полиморфизма. Оно сводится к тому, что конкретный ген у разных людей, осуществляя по сути одну и ту же функцию, может поразному отвечать на какиелибо воздействия, иили эффективность его работы будет различна 3. Вместе с тем, современные лекарства подчас имеют такую высокую специфичность, что оказывают воздействие на конкретные гены. Кроме того, выведение лекарств или их метаболитов также находится под генетическим контролем. В силу этих причин, индивидуальные генетические различия между людьми становятся все более серьезным фактором, выступающим в качестве причины многих нежелательных лекарственных реакций НЛР. Поэтому изучение индивидуальных генетических различий, приводящих к различиям в ответе организма на тот или иной препарат, в современной медицине приобретает первостепенное значение 1,6. Основным фактором, лежащим в основе генетических различий между людьми, является множественный аллелизм, обусловленный полиморфными маркерами. Поэтому индивидуализация фармакотерапии, которой занимается фармакогенетика, сводится, в первую очередь, к выявлению полиморфных маркеров, ассоциированных с изменением реакции организма на лекарственные средства, разработке методов генотипирования больных выявлению аллельных вариантов полиморфных маркеров и внедрению этой методологии в практическую медицину 4. До недавнего времени фармпроизводители по тем или иным причинам игнорировали фармакогенетику, но крупные финансовые скандалы последних лет изменили ситуацию. Они были связаны с отзывом из продажи ряда препаратов, поскольку в ходе доклинических испытаний не учитывались генетические особенности пациентов, что повлекло за собой развитие многочисленных НЛР и, как следствие, судебные претензии. Один и тот же аллельный вариант в разных этносах может вносить различный вклад в развитие НЛР или даже полностью компенсироваться другими аллельными вариантами. Поэтому выявление частот аллельных вариантов в различных этнических группах, которое раньше представляло исключительно академический интерес для популяционной генетики, сегодня является неотъемлемым атрибутом фармакогенетических исследований 6. Целью данной работы явилось изучение ассоциации полиморфных маркеров гена 11, кодирующего гликопротеин Р, с уровнем лекарственного средства дигокеина сердечного гликозида в плазме крови и с развитием НЛР при применении данного препарата, а также расчет прогностической значимости генотипирования для больных. Предполагается, что в силу того, что гликопротеин Р играет важную роль во всасывании и выведении из организма целого ряда ксенобиотиков в т. Для уточнения этого проводилось генотипирование четырех различных этнических групп Российской Федерации. СТ гена МЛ Изучить ассоциацию аллелей и генотипов полиморфного маркера СТ гена МЛ НЛР при применении дигокеина у больных с постоянной формой мерцательной аритмии. Изучить распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров СТ и СТ гена МЛ Провести статистический анализ распределений аллелей и генотипов изученных полиморфных маркеров гена МЛ В данной работе первые изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров гена МЛ России. Также впервые изучена ассоциация между данными полиморфными маркерами и развитием гликозидной интоксикации при терапии дигоксином у больных с постоянной формой мерцательной аритмии в выборке из Московской популяции. Разработаны быстрые и четкие методики генотипирования для вышеназванных маркеров на основе ПЦРПДРФ полимеразная цепная реакция полиморфизм длин рестрикционных фрагментов. Полученные данные могут быть использованы для внедрения методов генотипирования в клиническую практику в Российской Федерации для минимизации ущерба от НЛР в будущем.