Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям

• Автор: Полоников, Алексей Валерьевич
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 442 с. : 2 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

Глава . Литературный обзор

1.1 Исследовательские стратегии картирования генов предрасположенности к мультифакториальным

заболеваниям

1.2 Современные проблемы в изучении молекулярногенетических

аспектов мультифакториальных заболеваний

1.3 Экологические и токсикологические аспекты формирования

мультифакториальной патологии.

Глава П. Материалы и методы исследования

П.1 Характеристика обследованных групп населения

П.2 Характеристика методов исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Глава Ш. Анализ распределения частот аллелей и генотипов
ферментов биотрансформации ксенобиотиков при мультифакториальных заболеваниях
III. 1 Характеристика частот аллелей и генотипов ферментов
биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов
у русских жителей ЦентральноЧерноземного региона России
1.2 Анализ ассоциации полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенносгыо к мультифакториальиым
заболеваниям.
1.3 Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к
мультифакториальиым заболеваниям.
1.4 Обсуждение.
Глава IV. Анализ взаимодействий генов ферментов
биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным
заболеваниям
IV. 1 Анализ ассоциации парных комбинаций генотипов генов
ферментов биотрансформации ксенобиот иков и друг их кандидатных генов с предрасположенностью к
мультифакториальным заболеваниям.
1У.2 Моделирование взаимодействий генов ферментов
биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных
генов при мультифакториальных заболевай иях
1У.З Анализ паттернов гаплотипов и гаметических корреляций между полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и другими кандидатными генами при мультифакториальных заболеваниях
IV.4 Обсуждение.
Глава V. Анализ взаимодействий генотипсреда и их роли в формировании предрасположенности к мультнфакториальным заболеваниям
V. 1 Комплексная оценка средовых факторов в формировании
мультифакториальных заболеваний
У.2 Анализ совместного влияния исследуемых полиморфных генов
и средовых факторов токсической природы на риск возникновения мультифакториальных заболеваний
V.З Обсуждение.
Глава VI. Изучение роли генетических и средовых факторов в
формировании клинических проявлений и течении мультифакториальных заболеваний
VI. 1. Клиническая характеристика больных различными
нозологическими формами мультифакториальных
заболеваний
VI.2 Влияние генетических и средовых факторов на клинические
проявления и течение мультифакториальных
заболеваний
VI.3 Обсуждение
Глава VII. Роль генетических и средовых факторов в формировании сочетаемости мультифакториальных заболеваний
VII. 1 Изучение генетических и средовых факторов в
формировании сочетанного поражения органов
одной физиологической системы
УП.2 Анализ генетических и средовых факторов, вовлеченных в
детерминацию синтропных мультифакториальных заболеваний, затрагивающих различные физиологические
системы.
УИ.З Обсуждение
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Как ни парадоксально, но, несмотря на свою высокую степень сопряженности с влияниями химических факторов окружающей среды, гены ФБК относительно редко рассматривались в качестве возможных кандидатов предрасположенности к мультифакториальной патологии неонкологического генеза. Анализ международных публикаций за последние лет по изучению ассоциации полиморфизма генов ФБК с предрасположенностью к распространенным заболеваниям показал спорадический характер такого рода исследований. Среди обнаруженных работ по изучению ассоциации полиморфизма генов ФБК с неонкологической патологией следует назвать работы Баранова и др. Ляховича и др. Т.Э. Иващенко и др. В.А. Вавилина и др. И.С. Афанасьевой, В. А. Спицына по алкогольному гепатиту, В. Паркинсона и V i . Однако в большей части представленных работ исследовались гена ФБК и, главным образом, с целью установления взаимосвязи заболевания с некоторыми средовыми факторами риска курение, влияние пестицидов. Системного изучения полиморфизма генов системы биотрансформации при мультифакториальных заболеваниях не проводилось. Слабый интерес к изучению полиморфизма генов ФБК при частых заболеваниях неонкологического генеза обусловлен еще и недостаточным объемом знаний относительно сопряженности ферментов детоксикации с уже хорошо охарактеризованными патологическими процессами, лежащими в основе этиопатогенеза мультифакториальных заболеваний. Хорошо известно, что химические соединения, ассимилированные в окружающей среде в результате жизнедеятельности человека, способны вызывать токсические, тератогенные, мутагенные и другие неблагоприятные эффекты Куценко С. А., Райс Р. Х., Гуляева Л. Ф., . Специфичность неблагоприятных действий определяется не только химической природой агента, но и индивидуальными особенностями его эндогенного метаболизма, в результате которого химически модифицированный ксенобиотик может проявлять различные патологические свойства Куценко С. А., . Первичные эффекты высокотоксичных соединений порой связаны с избирательным нарушением отдельных фундаментальных свойств метаболизма, пластического обмена, энергетического обмена, регуляции, раздражимости, репродукции и др. При этом, чем более токсично соединение, тем более выражена эта избирательность Куценко С. А., . Куценко С. А., . Если сила индуцирующего стресс фактора велика, а адаптивные способности организма относительно слабы, то развивается заболевание. Результатом воздействия экстремального фактора оказываются нарушения интегративного контроля соподчиненных структур и глубокие изменения трофико1 спастического потенциала клетки с развитием дистрофии при силе патологического воздействия, превышающей этот потенциал Крыжановский Г. Н., . Токсические воздействия на организм в целом способны вызывать разобщение внутренних взаимодействий систем организма, обеспечивающих поддержание гомеостаза. С увеличением сложности организации живого эволюционно формируются регуляторные системы и системы, обеспечивающие межклеточное взаимодействие в организме нервная, эндокринная системы. Эти элементы живого организма могут становиться потенциальными мишенями избирательного воздействия ксенобиотиков. По мере совершенствования организации живой материи возрастает многообразие се форм, появляются все новые структурные элементы, вспомогательные системы, обеспечивающие жизнедеятельность одновременно увеличивается количество способов, с помощью которых возможно повреждение биологических систем токсикантами. Более высокие уровни организации материи предполагают усиление адаптивных возможностей, но требуют более совершенной системы координации составляющих ее частей. В этой связи прослеживаегся закономерность по мере усложнения организмов увеличивается число специфически действующих на них высокотоксичных соединений Куценко С. А., . Суммируя вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что оценка здоровья населения и причин роста заболеваемости мультифакториальной патологией в условиях непрекращающегося увеличения темпов роста загрязнения окружающей среды, должна проводиться с учетом генетической структуры конкретной популяции, определяющей ее адаптивный потенциал к токсическому воздействию ксенобиотиков в отдельно взятом регионе.