МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1 И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ

• Автор: Балхиярова, Жанна Радиковна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 175 с. : 3 ил.

Оглавление. 4

Введение. 7

1 Обзор литературы

1.1 Современная концепция этиопатогенеза сахарного диабета типа 1.

1.1.1 Роль системы цитокинов в развитии сахарного диабета типа 1

1.1.2 Механизм апопотоза бетаклеток поджелудочной железы

1.2 Роль наследственных факторов в развитии сахарного диабета типа 1.

1.2.1 Полиморфизм гена интерлейкина и риск сахарного диабета типа 1

1.2.2 Полиморфизм гена интерлейкина и риск сахарного диабета типа 1

1.2.3 Полиморфизм гена интерлейкина6 и риск сахарного диабета типа 1

1.2.4 Полиморфизм гена лимфотоксина альфа и риск сахарного диабета

1.2.5 Полиморфизм гена рецептора интерлейкина1 и риск сахарного
диабета типа 1
1.2.6 Полиморфизм гена рецептора фактора некроза опухолей альфа типа
1 и риск сахарного диабета типа 1
1.2.7 Полиморфизм гена каспазы1 и риск сахарного диабета типа 1
1.2.8 Полиморфизм гена индуцибельной синтазы оксида азот и риск
сахарного диабета типа 1.
1.2.9 Полиморфизм гена и риск сахарного диабета типа 1
1.2. Полиморфизм гена рецептора витамина и риск сахарного диабета
2 Материалы и методы исследования
2.1 Общеклинические методы исследования.
2.2 Лабораторно инструментальные методы исследования
2.3 Молекулярногенетические методы
2.3.1 Выделение ДНК из периферической крови человека
2.3.2 Метод полимеразной цепной реакции.
2.3.3 Метод электрофореза в агарозном и полиакриламидном геле
2.4 Методы статистического анализа результатов исследования
3 РЕЗУЛЬТАТ Ы ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1 Клиникобиохимическая характеристика больных сахарного диабета типа 1.
3.2 Исследование влияния наследственной предрасположенности на возраст манифестации сахарного диабета типа 1 и развитие его поздних осложнений.
3.3.1 Анализ ассоциаций полиморфизма АС гена I с сахарным диабетом типа 1
3.3.2 Анализ ассоциаций полиморфизма 7 СА гена 1 с сахарным диабетом типа 1
3.3.3 Анализ ассоциаций полиморфизма 2 гена 6 с сахарным диабетом типа 1
3.3.4 Анализ ассоциаций полиморфизма 2 гена с сахарным диабетом типа 1
3.3.5 Анализ ассоциаций полиморфизма гена I11 с сахарным диабетом типа 1.
3.3.6 Анализ ассоциаций полиморфизма ТС гена 1 с сахарным диабетом типа 1
3.3.7 Анализ ассоциаций полиморфизма 0 гена с сахарным диабетом типа 1
3.3.8 Анализ ассоциаций полиморфизма 7СТгена 1 с сахарным диабетом типа 1
3.3.9 Анализ ассоциаций полиморфизма 0СТ гена 2 с сахарным диабетом типа 1
3.3. Анализ ассоциаций полиморфизма 2 СТна V с сахарным диабетом типа 1
3.3. Анализ сочетанного влияния генетических и средовых факторов на




0
7
2
развитие осложнений сахарного диабета типа 1.
4 Обсуждение результатов 0
5 Выводы 1
6 Список использованных источников 3
Приложение
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность


По материалам диссертации разработано методическое пособие для студентов и врачей Генетические аспекты сахарного диабета. В структуру наследственной предрасположенности к СД1 вносят вклад аллельные варианты генов цитокиновой сети и апоптоза. Существуют этнические особенности в структуре наследственной предрасположенности к СД1 и его поздним осложнениям. В их развитие вносит вклад полиморфизм генов , , I, I, I6 у русских, генов , , , III у татар, гена V у башкир. С возрастом дебюта заболевания ассоциированы полиморфные локусы I АС, 1 А, I6 2, 1 ТС, I1 . . Аллельные варианты генов I 7СА и ГМ 2СТ ассоциированы с СД1 только у женщин. Апробация работы. Уфа, , , Всероссийском Конгрессе Диабет и почки Москва, . Результаты работы отмечены дипломом 1й степени на 4м Всероссийском диабетологическом конгрессе Москва, , дипломом лауреата Всероссийской научнопрактической конференции молодых ученых и специалистов Актуальные проблемы современной эндокринологии Москва, . Публикации. Но теме диссертации опубликовано работы, из которых 1 статья в рецензируемом журнале ВАК, 1 учебное пособие, 1 патент на изобретение. Согласно этиологической классификации ВОЗ года сахарный диабет типа 1 СД1 метаболическое заболевание, которое характеризуется гипергликемией, возникающей в результате деструкции бетаклеток поджелудочной железы, что приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности. Выделяют четыре стадии развития СД1 4. Первая стадия заболевания фактически является латентной, клинические проявления отсутствуют. На данном этапе происходит воздействие факторов внешней среды на индивида с наследственной предрасположенностью к СД1. На второй стадии СД1 начинает развиваться аутоагрессия. В крови появляются аутоантитела к антигенам бетаклеток островков Лангерганса, а также аутореактивные Тлимфоциты. Начало третьей стадии характеризуется прогрессивным уменьшением количества бетаклеток и снижением секреции инсулина. Только на четвертой стадии происходит клиническая манифестация СД1. К этому времени количество бетаклеток составляет всего от исходного уровня. Для объяснения возможной роли вирусов в инициации аутоиммунного процесса была предложена теория молекулярной мимикрии 1. В соответствии с этой теорией возможна перекрестная реакция между внешними агентами вирусами и собственными белками, которая приводит к самоподдерживающейся реактивности Тклеток. Коксаки В4 и других, энтеровирусов , 9. Однако исследования I. Епс и соавт. СД1 характеризуется нарушением клеточного иммунитета. На начальной стадии заболевания происходит лимфатическая инфильтрация островков Лаигерганса. Лимфоциты под воздействием внешних факторов приобретают повышенную чувствительность к различным белкам островка поджелудочной железы, которые играют роль антигенов, и взаимодействуют друг с другом путем образования эпитопов с молекулами антигенов НЬА I и II класса, что в итоге приводит к деструкции бетаклеток поджелудочной железы под воздействием макрофагов и лимфоцитов. СД1 сопровождается нарушением регуляции баланса Тхелперов 1го типа ТЫ и Тхелперов 2го типа Тй2. Активность ТЫ преобладает, поэтому провоспалительные цитокины, которые они продуцируют, оказывают доминирующее влияние на развитие аутоиммунного процесса. ТЬ2 ответ при этом угнетается. ТЫ запускают каскад воспалительных реакций в островках Лангерганса, что и приводит к разрушению бетаклеток поджелудочной железы 1. Схема повреждающего действия ТЫцитокинов заключается в следующем. С одной стороны, они активируют аутореактивные к белкам бетаклеток цитотоксические Тлимфоциты. С другой стороны, они активируют макрофаги, которые продуцируют ИЛ1, ФНОа и ИФу, являющиеся наряду со свободными радикалами цитотоксическими для бетаклеток. ИЛ1, ФНОа и ИФу непосредственно принимают участие в разрушении бетаклеток как за счет прямой цитотоксичности, так и посредством индукции эндогенной 2 бетаклеток поджелудочной железы.