Анализ полиморфных вариантов генов метаболизма фолата, оксида азота и цитокинов в раннем периоде онтогенеза человека

• Автор: Назаренко, Мария Сергеевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 174 с. : 31 ил.

1.1. Эволюционногенетические и онтогенетические аспекты в изучении мультифакториальных болезней человека.
1.2. Примеры неканонического наследования в формировании генетической основы широко распространенных заболеваний.

1.3. Полиморфные варианты генов метаболизма фолата, оксида

азота и цитокинов в патогенезе мультифакториальных болезней ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объем и структура материала исследования

2.2. Методы выделения ДНК

2.3. Молекулярногенетические методы анализа.

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Молекулярногенетические маркеры системы метаболизма фолата С7Т и АС гена ,, гена и гена
3.1.1. Характеристика исследованных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата в группах спонтанных абор гусов человека
с нормальным кариотипом
3.1.2. Характеристика изученных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата в группе новорожденных г. Томска
3.1.3. Анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата с дифференциальной элиминацией эмбрионов
3.2. Молекулярногенетический маркер провосиалительного звена иммунного ответа С8А гена ТРа
3.2.1. Характеристика полиморфного варианта С8А гена УРа в группах спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом
3.2.2. Характеристика полиморфного варианта С8А гена ТЫ Га в группе новорожденных г. Томска.
3.2.3. Анализ ассоциаций исследованного полиморфного варианта С8А гена ШРа с дифференциальной элиминацией эмбрионов
3.3. Молекулярногенетические маркеры метаболизма оксида азота Т6С, С1Т, УЖЯ и С4Т гена 3
3.3.1. Характеристика исследованных полиморфных вариантов гена 3 в группах спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом.
3.3.2. Характеристика изученных полиморфных вариантов гена
в группе новорожденных г. Томска.
3.3.3. Анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов
гена 3 с дифференциальной элиминацией эмбрионов
3.4. Анализ гаметического неравновесия и попарного сравнения
двухлокусных генотипов по изученным молекулярногенетическим вариантам в группах новорожденных и
спонтанных абортусов человека с нормальным кариотипом
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Большая протяженность генома человека приводит к значительному и постоянному появлению новых мутаций примерно 5 мутаций на человека за поколение , , , причем локусы с умеренной и высокой скоростью мутирования v вносят диспропорциональный вклад в генетическую изменчивость широко распространенных заболеваний человека i . Полагают, что значительное количество локусов сложно наследуемых признаков имеет низкую скорость мутирования. В тоже время, поскольку генетическая основа широко распространенных заболеваний формируется из большого количества локусов, то часть из них будет иметь высокую скорость мутирования i , . Новые аллели, появившиеся в результате мутаций, вносят определенный вклад в генетическую изменчивость контролируемых ими признаков, до тех пор, пока они сохраняются в популяции. Для удаления вредных генетических вариантов из общего пула генов требуется определенное время. Аллели, оказывающие сильное влияние на приспособленность, будут удалены быстрее и, следовательно, они будут редки и молоды. Аллели с умеренным влиянием на приспособленность будут удаляться отбором более медленно. Они являются частыми относительно и старыми. Таким образом, модель полигенного баланса мутаций отбора подразумевает, что значительная часть аллельного спектра МФЗ представлена большим количеством вредных аллелей с низкой популяционной частотой и различным влиянием на риск заболевания i, i, . Однако реализация данного эволюционного сценария существенно задерживает процесс идентификации генов предрасположенности к широко распространенным заболеваниям человека i . Согласно молекулярной теории нейтральности Кимуры , частоты нейтральных аллелей изменяются в результате действия случайных причин генетического дрейфа. Со временем, дрейф снижает генетическое разнообразие, так как нейтральные варианты подлежат фиксации или элиминации Кимура, . Однако дрейф сам по себе почти никогда не сохраняет промежуточные частоты нейтральных аллелей, хотя только в этом случае они могут лежать в основе наследственной изменчивости МФЗ. С другой стороны, генетический дрейф наиболее силен в маленьких группах, а именно к таким можно отнести примитивные популяции человека. Таким образом, без действия других сил популяционной динамики, которые пополняют элиминированные аллели или взаимодействуют с генетическим дрейфом, один из аллелей, в конечном итоге, фиксируется, а альтернативные варианты элиминируются. Такой силой является давление мутаций. Однако вероятность последовательной нейтральной мутации в одном и том же локусе очень мала. В результате, если аллель, увеличивающий риск развития МФЗ строго специфичен, даже повторная мутация очень редкое событие, чтобы восполнить его потерю. Следовательно, если генетическую основу широко распространенных заболеваний рассматривать как совокупность определенных и строго специфичных генетических вариантов, то теория нейтральности не может объяснить их сохранение в популяции. С другой стороны, при условии, что любая мутация в локусе увеличивает риск развития заболевания, случайный генетический дрейф в сочетании с повторной мутацией может привести к сохранению генетической изменчивости. По данным i . Следовательно, для нейтрально эволюционирующих генов ожидаемая равновесная величина генетической изменчивости в популяции будет равна 0,0,. Теоретически, вполне возможно, что нейтральные локусы могут вносить определенный вклад в генетическую изменчивость признаков, в том числе и МФЗ i, , . Согласно теории нейтральности, судьба мутантных аллелей определяется преимущественно случайным дрейфом, если их селективное преимущество или вредность, измеряемые коэффициентом отбора, не превышают величины, обратной удвоенному эффективному размеру популяции 2 Кимура, . В популяции человека 0, что говорит о том, что аллельные частоты не могли быть эффективно нейтральными в течение продолжительного периода времени. Кроме того, теория нейтральности предполагает, что аллели не имеют селективного преимущества над теми, которых они замещают, в том числе они функционально эквивалентны Кимура, .