Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков

• Автор: Брагина, Елена Юрьевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 140 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение .

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Ферментативная система биотрансформации ксенобиотиков

1.1.1. Семейства ферментов I и II фаз метаболизма

1.1.2. Свойства ферментов метаболизма ксенобиотиков

1.1.3. Генетический полиморфизм ферментативной системы метаболизма ксенобиотиков

1.2. Молекулярногенетические аспекты мультифакториаль

ных заболеваний бронхиальная астма и туберкулез

1.3. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и патология

Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика обследованных групп населения
2.1.1. Характеристика фуппы больных туберкулезом
2.1.2. Характеристика группы больных
бронхиальной астмой
2.2. Характеристика методов исследования
2.2.1. Клиниколабораторные методы исследования
2.2.2. Молекулярногенетические методы исследования
2.2.3. Статистические методы анализа
Глава 3. Результаты и обсуждение
3.1. Полиморфизм генов глутатионовых 5трансфераз ОТТ, вЭТМ, ОйТР и цитохромов Р0 СУР2Е1,
СУР2С у жителей г. Томска
3.2. Оценка роли полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в развитий бронхиальной астмы и туберкулеза
3.2.1. Ассоциация полимррфных вариантов генов 7.,
От, ТР7, СУР2Е1 и СУР2С с атопической бронхиальной астмой
3.2.2. Ассоциация полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с туберкулезом
3.2.3. Сравнительный анализ роли полиморфных вариантов
генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в детерминации бронхиальной астмы и туберкулеза
3.3. Анализ ассоциаций генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с бронхиальной астмой и туберкулезом на семейном материале
3.4. Оценка связи комбинаций генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с туберкулезом и бронхиальной астмой
3.5. Связь полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с изменчивостью количественных признаков у больных бронхиальной астмой и туберкулезом
Заключение
Выводы
Литература


Провести сравнительный анализ роли полиморфных вариантов генов системы метаболизма ксенобиотиков в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза. Получены новые знания о роли генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков 7, ГА7, 7Р7, СУР2Е1, СУР2С в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза легких у жителей города Томска. Выявлены ассоциации полиморфизма генов 7М делеция и СУР2Е1 ТА с развитием бронхиальной астмы, а 7 3А0 с туберкулезом. Впервые проведена сравнительная оценка относительного риска в зависимости от комбинаций генотипов исследуемых генов для развития бронхиальной астмы и туберкулеза. Установлена роль генов глутатионовых 8трансфераз 7, С5ТА7, 7 и цитохромов Р0 СУР2С, СУР2Е1 в детерминации изменчивости количественных, патогенетически значимых для заболеваний признаков. Полученные результаты исследования могут быть положены в основу разработки скрининговых программ по выявлению лиц с повышенным риском развития бронхиальной астмы и туберкулеза. Сведения о связи полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с изменчивостью показателей печеночной функции могут быть учтены при проведении профилактических мероприятий с целью предотвращения проявлений гепатотоксичности во время противотуберкулезной терапии. Материалы работы могут быть использованы в учебнометодическом процессе на биологических и медицинских факультетах ВУЗов. Полученная информация о полиморфизме генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей города Томска может быть использована при проведении генетикоэпидемиологических исследований широко распространенных заболеваний. Генетическими маркерами подверженности к бронхиальной астме могут быть генотип А полиморфизм ТА гена 2 и нулевой генотип делеционного полиморфизма гена 1. У жителей города Томска генотип гена полиморфизм 3 снижает риск развития туберкулеза. Фактором генетической предрасположенности к бронхиальной астме является нулевой генотип гепа 1 как в сочетании с генотипом 1, так и в комбинации с гетерозиготным генотипом гена 21 полиморфизм ТА. Е в сыворотке кррви и форсированная жизненная емкость легких. Изменчивость признаков, характеризующих особенности клинического течения туберкулеза уровень эритроцитов и аланинаминотрансферазы, определяется полиморфными вариантами генов СУР2С ЮА и СЗТР1 3Ав системы метаболизма ксенобиотиков. Основные результаты исследования по теме диссертационной работы доложены и обсуждены на межлабораторных научных семинарах ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН Томск, , VI, VII научных конференциях Генетика человека и патология Томск, , IV Международном конгрессе молодых ученых Науки о человеке Томск, V съезде Российского общества медицинских генетиков Уфа, . ГЛАВА 1. В процессах метаболизма различных по химическому составу ксенобиотиков, в том числе лекарственных препаратов и ряда эндогенных субстратов, выделяют две фазы , . Цитохромы Р0, флавинсодержащие монооксигеназы, эстеразы, амидазы, альдегиддегидрогеназы и др. Iй фазы биотрансформации, которые участвуют в реакциях окисления и восстановления, а также гидролиза молекул ксенобиотика , . Р0 Ляхович, Цырлов, x, , . В ходе ферментативных реакций Iй фазы биотрансформации фаза активации образуются водорастворимые соединения. В дальнейшем эти соединения могут подвергаться конъюгации с эндогенными соединениями, восстановлению или гидролизу с помощью ферментов Нй фазы фаза детоксикации, а затем выведению из организма. Ко второй фазе метаболизма принадлежат ферменты конъюгации глутатион трансферазы , конъюгирующие главным образом электрофил ьные соединения с глутатионОхМ, УДФглюкуронозилтрансферазы , катализирующие реакции конъюгации молекул ксенобиотика или его метаболита с глюкуроновой кйслотой , i, , ацетил , сульфо трансферазы, эпоксид гад рол азы ЕН, гидролизующие эпоксиды и др. i, i, .