Клинико-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии I X типа

• Автор: Шаркова, Инна Валентиновна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 127 с. : 4 ил.

ВВЕДЕНИЕ
СОДЕРЖАНИЕ:

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 .История изучения и классификация наследственных полинейропатий
1.2.Клинико-морфологические особенности НМСН
1.3.Клинико-генетическая характеристика НМСН, наследующихся сцеплено с Х-хромосомой
1.3.1. Характеристика клинических проявлений Х-сцепленных
НМСН
1.3.2.Этиопатогенез НМСН 1 X типа
ГЗ.З.Клиническая характеристика НМСН 1 X типа
1,3.4.Электоронейромиографические характеристики
НМСН 1 X типа
1.3.5.Морфологические особенности НМСН 1 X
типа
1.3.6. Клинико-генетические корреляции при НМСН 1 X типа
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1.Характеристика исследуемой группы больных
2.2.Методы ЭНМГ-исследования
2.3.Методы молекулярно-генетической диагностики
2.4.Методы статистической обработки
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Молекулярно-генетическая характеристика аллельных вариантов НМСН 1 X типа

3.2.Клинические характеристики НМСН 1 X типа, обусловленной мутациями в гене ЦІВІ
3.3.Клинико-генетические характеристики НМСН 1 X типа, обусловленные миссенс-мутациями, приводящими к нарушению аминокислотной последовательности трансмембранных (ТМ) доменов Сх32
3.3.1.Спектр мутаций в гене ЦІВІ, нарушающих аминокислотную
последовательность ТМ доменов
3.3.2.Особенности клинических проявлений НМСН 1 X типа при миссенс-мутациях, нарушающих структуру 1-4 ТМ
доменов
3.3.3.Особенности клинических проявлений у больных с НМСН 1 X типа с наличием миссенс-мутаций в области первого ТМ
домена
3.3.4.Особенности клинических проявлений у больных с НМСН 1 X типа, обусловленной миссенс-мутациями в области гена ЦІВІ,
кодирующего второй ТМ домен Сх32
3.3.5.Особенности клинических проявлений у больных с НМСН 1 X
типа, обусловленной миссенс-мутациями в области гена ОІВІ,
кодирующего третий ТМ домен
3.3.6.Сравнительный анализ особенностей клинических проявлений у больных с НМСН 1 X типа с миссенс-мутациями, нарушающими
структуру ТМ1 и ТМЗ доменов Сх32
3.3.7.Особенности клинических проявлений НМСН 1 X, обусловленной толковой делецией - 62ёеЮ - в области гена ОІВІ, кодирующей ТМ1
3.4.Клинико-генетические характеристики НМСН 1 X типа, обусловленные миссенс-мутациями, нарушающими аминокислотную последовательность экстрацеллюлярных (ЕС) доменов
3.4.1.Анализ мутаций в гене ОЛИ, нарушающих аминокислотную

последовательность ЕС доменов
3.4.2.Сравнительный анализ особенностей клинических проявлений НМСН 1 X типа, обусловленной изменениями аминокислотной последовательности 1 и 2 ЕС доменов
3.4.3.Сравнительный анализ особенностей клинических проявлений у больных с НМСН 1 X типа с миссенс-мутациями, нарушающими
структуру ЕС и ТМ доменов Сх32
3.5.Клинико-генетические характеристики НМСН 1 X типа, обусловленные нарушением аминокислотной последовательности 2 и 3 1С доменов
3.5.1.Анализ мутаций в гене СЛ31, нарушающих аминокислотную последовательность 1С доменов
3.5.2.Анализ особенностей клинических проявлений НМСН 1 X типа, обусловленной миссенс-мутациями в гене 01В1, нарушающими аминокислотную последовательность 1С доменов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

возникающие в транскрибируемых и регуляторных участках генов, приводящие к нарушению процессов транскрипции или трансляции.
2) Мутации, приводящие к появлению новой функции белкового продукта гена (gain-of-function). Показано, что при наличие ряда мутаций возникает изменение структуры коннексона, приводящее к нарушению функции в виде дестабилизации нормального процесса проведения электрического импульса и увеличению времени открытия ионного канала.
3) Мутации, приводящие к возникновению доминантнонегативного эффекта (dominant negative effect), заключающегося в том, что белковый продукт мутантного аллеля гена ингибирует функции белковых продуктов других генов [148].
При большинстве миссенс-мутаций в гене Сх32 возникает эффект loss of function, обусловленный нарушением процессов олигомеризации коннексинов и формирования коннексона [138]. Эффект gain of fanction выявлен при наличие мутации S85C, приводящей к увеличению времени открытия коннексинового канала и усиленному проникновению ионов кальция [17]. Наличие доминантного негативного эффекта показано при наличии мутации R142W [41]. Это связано с возникновением
конкурентных взаимодействий Сх32 с измененной аминокислотной последовательностью с другими коннексинами миелиновой оболочки периферических нервов и принимающих участие в формировании щелевого соединения.
У ряда больных при наличии различных толковых мутаций в гене Сх32 обнаруживались клинические симптомы поражения не только периферической, но и центральной нервной системы [22, 47, 124, 144]. Наиболее часто отмечались поражения 2 и 8 пар черепно-мозговых нервов, что клинически проявлялось нейросенсорной тугоухостью различных степеней выраженности, атрофией дисков зрительных нервов, а также возникновением транзиторной энцефалопатии [93, 158].