Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие гемохроматоза у лиц молодого возраста

• Автор: Литвинова, Мария Михайловна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 95 с. : 17 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Общая информация о наследственном гемохроматозе

1.1.1 Определение

1.1.2 История открытия заболевай ия

1.1.3 Классификация

1.1.4 Клинические проявления гемохроматоза.

1.1.5 Механизмы повреждающего действия

избыточного количества железа.

1.2 Молекулярные механизмы патогенеза
наследственного гемохроматоза различных типов
1.2.1 Г емохроматоз 1 го типа.
1.2.2 Гемохроматоз 2го типа.
1.2.3 Гемохроматоз 3го типа.
1.2.4 Гемохроматоз 4го типа.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Мутации С2У и 0 гена НЕЕ как причина гемохроматоза у лиц молодого возраста.
2.1.1 Формирование выборок обследуемых.
2.1.2 Показатели железа
2.1.3 Генотипирование на наличие мутаций С2У
и НбЗЭ гена НЕЕ.
2.2 Молекулярногенетические причины гемохроматоза
молодого возраста, не связанного с мутациями гена НЕЕ
2.2.1 Секвенирование гена Н1У
2.2.2 Секвенирование геиа НЛМР.
2.2.3 Тестирование гена ЕРН1.
2.3 Статистическая обработка.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ
3.1 Мутации С2У и НбЗО гена ИГЕ как причина гемохроматоза у лиц молодого возраста.
3.1.1 Распределение частот мутаций НЕЕ.
3.1.2 Корреляция генотипфенотип.
3.2 Молекулярногенетические причины гемохроматоза
молодого возраста, не связанного с мутациями гена НЕЕ
3.2.1 Семья с мутацией в гене Н1У
3.2.2 Семья с заменами ДНК в генах И АМР и ЕРШ.
3.2.3 Большая семья с новой мутацией в гене ЕРИ.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Впервые проведен анализ зависимости биохимических признаков гемохроматоза у лиц моложе ти лет от различных генотипов по мутациям С2У и НГ гена НЕЕ, ответственного за развитие классической формы заболевания 1й тип НГХ. ЕРИ НГХ. Проанализированы проявления заболевания при различных типах гемохроматоза и представлен протокол генетического обследования молодых пациентов с признаками перегрузки организма железом. Теоретическая и практическая значимость Полученные сведения, позволили разработать оптимальный протокол молекулярногенетического обследования молодых пациентов с признаками гемохроматоза, а также сориентироваться, с какого возраста можно ожидать изменения показателей обмена железа при мутациях гена НИЕ с целью проведения превентивного лечения. Продемонстрированы особенности течения заболевания у лиц с мутациями в генах различных типов гемохроматоза 2А, 2В, 3го и 4го типов. Эти сведения могут быть использованы при консультировании пациентов молодого возраста с подозрением на НГХ. Пополнена мировая база известных мутаций гена ЕРИ ЬСА1. Определение молекулярногенетической причины заболевания в большой семье позволит проводить раннюю генетическую диагностику родственникам пробанда и, в случае положительного результата, своевременно осуществлять профилактику развития клинических симптомов заболевания. Биохимические признаки наследственного гемохроматоза 1го типа проявляются в возрасте до лет. Повышение показателей ферритина и насыщения трансферрина в основном наблюдается у гомозигот по мутации С2У гена НЕЕ. Наличие признаков перегрузки организма железом у лиц подросткового возраста является показанием для проведения молскулярногенетического анализа на предмет гемохроматоза 1го типа. Это позволит своевременно начать эффективное лечение по выведению излишка железа из организма. Полученная частота аллеля 2У гена НРЕ у пациентов моложе лет из терапевтических отделений Москвы не отличается от общепопуляционной частоты этой мутации для Московского региона. Следовательно, такие пациенты не относятся к группе риска по гемохроматозу. Обнаружена новая мутация гена 1, кодирующего трансмембранный белок ферропортин. Гетерозиготное носительство мутации ассоциировано с клиническими и биохимическими признаками гемохроматоза. Гемохроматоз 4го типа ген ГРМ может проявляться смешанным характером показателей обмена железа нормальными уровнями насыщения трансферрина на фоне повышенного ферритина сыворотки крови среди пациентов в возрасте до лет и высокими цифрами обоих показателей у людей более старшего возраста. Разработку протоколов секвенирования и непосредственный анализ генов Н1У, НЛМР, 1 осуществляла самостоятельно. Также у части больных проводила генотипирование НРЕ на предмет наличия мутаций С2У и НбЗО. Автор провел статистический анализ всех полученных данных, сформулировал выводы и опубликовал результаты своей работы в различных научных журналах. Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины работа удостоена медали Н. И. Пирогова за лучшую научную студенческую работу ММА имени И. М. Сеченова г Итоговой научной конференции по защите дипломных работ выпускников факультета подготовки научнопедагогических кадров ММА имени И. М. Сеченова Москва, г. ММА им. И.М. Сеченова Европейской конференции по генетике человека Вена, Австрия, г. Результаты диссертационной работы отражены в 9 печатных работах. Из них 5 статей 2 в отечественных и 3 в зарубежных журналах и 4 тезисов. Две статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук. Внедрение результатов работы в клиническую практику Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются при медикогенетическом консультировании пациентов в МГНЦ РАМН и ММА им И. М. Сеченова. Структура и объм диссертации Диссертационная работа состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы 1 наименование. Работа изложена на 2 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и рисунками.