Исследование изменчивости ацетиляторных фенотипов крыс

• Автор: Ванюков, Михаил Михайлович
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 132 c. : ил

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетика Кацетилирования.

1.1.1. Ацетиляторный полиморфизм.

1.1.2. Биохимические исследования ацетиляторного полиморфизма

1.1.3. Модификации ацетиляторного статуса.

1.2. Постнатальный онтогенез некоторых метаболических

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .

2.1. Материалы

2.2. Определение ацетиляторных фенотипов крыс.

2.3. Определение ариламинов в моче крыс.
2.4. Гибридологический анализ.
2.5. Введение половых гормонов
2.6. Введение фенобарбитала.
2.7. Обнаружение Ыацетилтрансферазной активности в культивируемых фибробластах кожи человека
2.8. Статистическая обработка результатов .
3. РЕЗУЛЬТАТЫ.
3.1. Генетический контроль ацетилирования ариламинов у
3.1.1. Ацетиляторный статус беспородных крыс .
3.1.2. Ацетилирование ариламинов у крыс разных линий . .
3.2. Онтогенетическое становление ацетиляторного статуса .
3.3. Модификации ацетиляторного статуса под влиянием физиологически активных веществ
3.3.1. Влияние половых гормонов на ацетиляторный статус
3.3.2. Влияние фенобарбитала на ацетилирование сульфадимезина .
3.4. Ацетилтрансферазная активность фибробластов кош . .
4. ОБСУЖДЕНИЕ.
ЛИТЕРАТУРА


Были сделаны также важные выводы об отсутствии зависимости фенотипа инактиватор изониазида от пола, возраста в обследованной выборке возраст индивидов 0 лет, заболевания туберкулезом, найдена значимая корреляция между весом и концентрацией изониазида в плазме, установлена необходимость стандартизации дозы для лучшего разграничения распределений в фенотипических группах. С учетом последнего вывода те же авторы позднее показали возможность полной дискриминации фенотипов при дозе глгкг метаболически активной массы вес тела в степени 0,7 . Однако, несмотря на более низкие уровни изониазида в плазме гомозиготных по быстрому аллелю индивидов, чем у гетерозиготных, разделить два этих генотипа по данному параметру авторы обсуждаемой работы не смогли. Частоты аллелей у белых и негров в последнем исследовании соответствовали найденным ранее , но в вопросе об их взаимодействии авторы сделали вывод о кодоминировании ни один из аллелей не является доминантным. Как можно видеть, решение задачи об идентификации генотипов, на основании их фенотипического проявления означало, казалось бы, одновременно пересмотр одной из характеристик типа наследования признака инактивация изониазида Терминологическая неточность авторов последней работы в данном случае скорее можно говорить не об отсутствии доминирования, а о неполном доминировании заостряет вопрос о понятии признак в генетике биотрансформации ксенобиотиков. Остановимся на этом вопросе более подробно. Специфика данной области генетики заключается в том, что признак, как видно из вышесказанного, имеет квазиальтернативное проявление, суждение о котором делается на основании его количественной оценки. Различия в характере вклада каждого из множества процессов, определяющих судьбу взаимодействия организм ксенобиотик, в оцениваемые параметры, могут, несмотря на то, что последние отражают одну и ту же функцию например, инактивацию, оказывать влияние на воспроизводимость результатов, индивидуальную вариабельность и даже на характеристики типа наследования 5, 6, 5, , . Таким образом, при выборе параметров в генетическом исследовании такого рода необходим целевой подход. В случае с данными о полном и неполном доминировании аллеля быстрой инактивации ясно, что разногласия здесь кажущиеся, и речь идет лишь о лучшей дискриминирующей способности метода, позволяющего выявить промежуточный фенотип при визуальной оценке распределения. Учитывая возможность возникновения таких ситуаций, необходимо, на наш взгляд, иметь в виду не только генетическую значимость признака, но и его биологический функциональный смысл. Так, одни из обсуждавшихся параметров, будучи адекватным отражением судьбы препарата в организме и тесно связанный с его эффектром, позволил определить тип наследования и частоту аллелей, детерминирующих инактивацию изониазида, но другой метод облегчает генетическую интерпретацию популяционных данных. Высокая стабильность индивидуальных значений параметров, используемых для идентификации быстрых и медленных ацетиляторов, независимость фенотипической вариабельности у здоровых индивидов от факторов всасывания, почечного клиренса и канальцевой реабсорбции 1 и, наконец, прямые данные о характере метаболизма изониазида у разных индивидов привели к выводу об определяющей роли ацетилирования в детерминации индивидуальной вариабельности ответа на лечение изониазидом 2, 3. Поскольку скорость протекания этой реакции в организме может лимитироваться либо поступлением ацетилСоА, либо активностью фермента, необходимо было сделать выбор между двумя этими возможностями. Достаточно строгие доказательства полиморфизма ацетилтрансферазы изониазида были получены в исследованиях i vi с использованием гомогенатов печени и тонкого кишечника 0, 2, . В то же время было показано, что межиндивидуальные различия в метаболизме сульфадимезина ii , i определяются тем же генетическим полиморфизмом , в отличие от мономорфного ацетилирования паминобензойной ПАБК, паминосалициловой кислот ПАСК и сульфаниламида 0, , 1.