Полиморфные аллели генов, ассоциированные с патогенезом атопической формы бронхиальной астмы у жителей Северо-Запада России

• Автор: Сиделева, Ольга Геннадьевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 216 с. : ил

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Бронхиальная астма БА общие представления.

1.1.1. Клиническая характеристика.

1.1.2. Морфологические изменения органов дыхания при БА

1.1.3. Формы заболевания

1.1.4. История распространения заболевания и современная эпидемиология БА.

1.2. Механизмы патогенеза БА

1.3. Генетические факторы, влияющие на патогенез БА.

1.3.1. Хромосомные локусы, сцепленные с БА

1.3.2. Гсн иммуноглобулинового рецептора 1.

1.3.3. Гены цитокинов и их рецепторов.
1.3.4. Ген р2 адренорецептора
1.3.5. Второстепенные гены и БА
1.4 Гены, контролирующие детоксикацию ксенобиотиков и их
связь с БА
1.4.1. Гены, контролирующие Фазу 1 детоксикации ксенобиотиков
1.4.2. Г сны, контролирующие Фазу И детоксикации ксенобиотиков
1.5. Резюме.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика обследованных больных бронхиальной
астмой.
2.2 Реактивы, ферменты, оборудование
2.3. Методы исследования.
2.3.1. Выделение ДНК.
2.3.1.1 Выделение ДНК из пятен крови.
2.3.2. Полимеразная пешая реакция ПЦР
2.3.3. Электрофорез в полиакриламидном геле
2.3.4. ПДРФанализ.
2.4. Статистические методы обработки результатов.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов 1, 1, 1 у больных БА и в контрольной группе
3.2. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов 1, 1, 1 у больных БА
3.2.1. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов у больных разного пола.
3.2.2. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов у больных Б А разного возраста.
3.2.3. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов у больных, различающихся по возрасту, при котором начинается заболевание
3.2.4. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов у больных с разной тяжестью течения БА
3.2.5. Частота встречаемости полиморфных аллелей генов в группах больных, принимавших разную терапию
3.2.6. Ассоциация генотипов с эффективностью лечения БА
3.2.7. Проверка соответствия распределения полиморфных атлелей генов 1, 1, 1 закону ХардиВайнберга
3.3. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена РА1 у больных БА и в контрольной группе.
3.4. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена ацетилтрансфсразы 2 ЫАТ2 у больных БА и в контрольной группе.
3.5. Частота встречаемости полиморфных аллелей гена ангиотензинконвертирующего фермента АСЕ у больных БА и в контрольной группе
3.6. Сочетания генотипов шести исследованных генов у больных Б А и контроле.
3.7. Проверка соответствия распределения полиморфных аиелей генов СУРА1, ИАТ2, АСЕ закону ХардиВайнберга
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
БЛАГОДАРНОСТИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Существует мнение о том, что заболеваемость бронхиальной астмой напрямую связана с ухудшением экологической обстановки в промышленно развитых странах, так называемой вестернизацией жизни В1ссскег с1 а1. Марр с1 а. Как и во всем мире, в России проявляются тенденции к росту заболевания БА. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что около 5 взрослого населения России страдает бронхиальной астмой. В детской популяции этот показатель достигает Леонтьев, Хохлова, . Украинцева, . Риск возникновения БА в детском, взрослом или пожилом возрасте связан с целым рядом факторов, такими как генетическая предрасположенность, загрязнение окружающей среды, климат, качество жизни пациента, профессиональная вредность, курение и пр. Механизмы патогенеза БА. Бронхиальная астма относится к хроническим воспалительным заболеваниям дыхательных путей. Взаимодействие тканей бронхов с медиаторами воспаления приводит к острой бронхоконстрикции, отеку бронхиальной стенки, перестройке бронхиального дерева i, . Длительное время существовало мнение, что приступы удушья, характерные для астмы, являются результатом нарушений в гладких мышцах бронхов. Только за последние лет было доказано, что симптомы бронхиальной астмы связаны с процессом воспаления в дыхательных путях. Воспаление происходит при участии различных типов клеток, в особенности тучных клеток, эозинофилов и Тлимфоцитов, а такие признаки, как гиперреактивность и обструкция бронхов являются следствием воспаления . Патогенетическую основу атопической бронхиальной астмы составляют опосредованные реакции, которые вызывают аллергическое воспаление дыхательных путей и гиперреактивность бронхов Рис. Экзогенные органические соединения аллергены, проникая в организм, взаимодействуют со специфическими антигенами класса I. Рис. Связывание антигена с I, который, в свою очередь, связывается с рецепторами I на поверхности клеток, приводит к дегрануляции клеток. Через несколько секунд после связывания аллергена с I, тучные клетки субмукозного слоя воздухоносных путей секретируют выделяют путем экзоцитоза пресинтезированное содержимое своих гранул биологически активные молекулы, среди которых преобладают медиаторы воспаления гистамин и серотонин . Рис. Г ипериродукция антител, относящихся к классу I, происходит вследствие повышенной активности ТЬ2лимфоцитов. Под влиянием аллергенов ТЬ2лимфоциты выделяют интерлейкин 4 I4, в присутствии которого создаются условия дифференцировки клетокпрсдшественников 4 в сторону лимфоцитов 2, которые, в свою очередь, стимулируют продукцию I . Дегрануляция тучных клеток приводит к запуску продукции метаболитов арахидоновой кислоты. Сскрстируемыс тучными клетками медиаторы и цитокины вызывают приток гранулоцитов, моноцитов, Тлимфоцитов, особенно эозинофилов, к месту проникновения аллергена. В связи с этим, через 6 часов развивается поздняя фаза аллергической реакции, при которой доминирует клеточная инфильтрация. Механизм инфильтрации эозинофилов в дыхательные пути связан с появлением молекул адгезии на плазматической мембране эндотелия и соответствующих рецепторов на эозинофилах. Рис. Основными медиаторами, участвующими в разрушении, являются следующие белки большой основной протеин i i, фактор агрегации тромбоцитов, пероксидазы и лейкотриен С4 . Поздняя фаза астматической реакции обычно завершается через 8 часов, однако гиперреактивность бронхов может сохраняться в течение дней. Медиаторы тучных клеток воздействуют на гладкую мускулатуру бронхов, провоцируя бронхоспазм, а повышенная продукция вязкой слизи приводит к обструкции бронхов и дыхательной недостаточности i, . Кроме того, интерлейкины , II, 1, продуцируемые тучными клетками, могут поддерживать воспаление в бронхах бесконечно долго Рис. Однако при многократном повторении таких реакций развивается хроническое воспаление бронхов. Повторная стимуляция тучных клеток приводит к хроническому воспалению воздухоносных путей, которые приобретают повышенную чувствительность к действию различных повреждающих факторов изменения температуры воздуха, промышленное загрязнение воздуха и др.