Генетические основы нарушений сердечного ритма

• Автор: Заклязьминская, Елена Валерьевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 0 с. : 215 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Генетические основы кардиологических заболеваний

1.2. Моногенные заболевания, характеризующиеся первичными электрофизиологическими нарушениями

1.3. Механизмы аритмогенеза при наследственных изменениях

сердечных ионных каналов

1.3.1. Нарушения электрической активности клеток

1.3.2 Нарушения распространения импульса.

1.4. Моногенные желудочковые аритмии

1.4.1. Синдром удлиненного интервала ОТ
1.4.2. Синдром удлиненного интервала ОТ, вызванного приемом лекарственных препаратов.
1.4.2. Синдром короткого интервала ОТ
1.4.3. Синдром Бругада
1.5. Разработка подходов к геноспецифической терапии первичных
аритмий
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика выборки больных и контрольной группы.
2.2. Клиникоинструментальное обследование
2.3. Молекулярногенетическое исследование
2.3.1. Выделение геномной ДНК
2.3.2. Полимеразная цепная реакция
2.3.3. ББСРанализ и прямое секвенирование
2.3.4. Рестрикционный анализ
2.3.5. Средства анализа молекулярногенетических данных
2.3.6. Последовательность молекулярногенетического обследования в
семьях больных.
2.4. Статистический анализ
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА 3.1. РАЗРАБОТКА ПРЯМОЙ ДНКДИАГНОСТИКИ И
АНАЛИЗ СПЕКТРА МУТАЦИЙ В ГЕНАХ , 2, 5, 1, 2 И 2, ОТВЕТСТВЕННЫХ ЗА РАЗВИТИЕ СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА
3.1.1. Молекулярногенетический анализ синдрома удлиненного
интервала , тип 1 I
3.1.2. Молекулярногенетический анализ синдрома удлиненного
интервала , тип 2 I
3.1.3. Молекулярногенетический анализ синдрома удлиненного
интервала , тип 3 М1М
3.1.4. Молекулярногенетический анализ синдрома удлиненного
интервала , тип 5 I
3.1.5. Молекулярногенетический анализ синдрома удлиненного
интервала , тип 6 М1М
3.1.6. Молекулярногенетический анализ синдрома удлиненного
интервала , тип 7 М1М
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 3.2. АНАЛИЗ КЛИНИКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА СИНДРОМА УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА
3.2.1. Анализ электрофизиологических параметров
3.2.2. Анализ анамнестических данных
3.2.3. Анализ внутрисемейного и межсемейного полиморфизма 4 синдрома удлиненного интервала .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 3.3. АНАЛИЗ МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСНОВ И 0 КЛИНИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА СИНДРОМА БРУГАДА ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 3. 4. АЛЛЕЛЬНЫЕ СЕРИИ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО
РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ МУТАЦИЯМИ В ГЕНАХ СЕРДЕЧНЫХ ИОННЫХ КАНАЛОВ.
3.4.1. Аллельные серии НРС, вызываемые мутациями в генах а и 1 субъединиц калиевых каналов.
3.4.2. Аллельная серия НРС, вызываемая мутациями в гене 5.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ГЛАВА 3.5. РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К МЕДИКО 4 ГЕНЕТИЧЕСКОМУ КОНСУЛЬТИРОВАНИЮ И ДНКДИАГНОСТИКЕ ПРИ ИЗОЛИРОВАННЫХ НАРУШЕНИЯХ СЕРДЕЧНОГО РИТМА.
3.5.1. Анализ обращаемости больных за медикогенетическим 5 консультированием и ДНКдиагностикой первичных аритмий.
3.5.2. Показания для проведения медикогенетического 2 консультирования и молекулярногенетического исследования.
3.5.3. Разработка оптимизированного протокола прямой ДНК 6 диагностики синдрома удлиненного интервала .
3.5.4. Использование молекулярногенетических данных в медико 5 генетическом консультировании больных с синдромом удлиненного
интервала Т.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЬ1
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Картирование и идентификация генов, ответственных за заболевания, выявление в них мутаций, приводящих к нарушениям ре поляризации, предоставили новые данные для фундаментальной и клинической электрофизиологии, понимания природы электрофизиологических нарушений, привели к расширению диагностических возможностей, разработке новых подходов к терапии. Изучение молекулярногенетических основ редких аритмических синдромов привело не только к идентификации многих генов, ответственных за первичные нарушения сердечного ритма, и описанию в них спектра мутаций. В настоящее время не вызывает сомнения, что вариабельность различных участков генома, а не только генов, ответственных за семейные формы заболеваний, их взаимные влияния, детерминируют клинический полиморфизм как моногенных нарушений сердечного ритма, так и частых аритмогенных синдромов например, фибрилляции предсердий, риска кардиогенной внезапной смерти. Нормальные амплитуда и продолжительность сердечного потенциала действия ПД обеспечиваются тонко сбалансированным взаимодействием многих ионных каналов и регуляторов их активности, каждый из которых кодируется отдельным геном. Количество белков я кодирующих их генов, способных привести к нарушениям электрогенеза, потенциально оценивается несколькими десятками. В настоящее время известны около , повидимому, ключевых генов, мутации в которых приводят к развитию типичных клинических проявлений этих заболеваний Таблица 1. Таблица 1. КСЫН2 Синдром удлиненного интервала ОТ, тип 2 . КСШ2 Синдром удлиненного интервала ОТ, тип 7 1. Т7. Большинство заболеваний, являющихся результатом мутаций в этих генах, как правило, не сопровождаются выраженными структурными
изменениями миокарда, и проявляются преимущественно или исключительно электрофизиологическими нарушениями в кардиомиоците. Для этой группы состояний характерным является высокий риск внезапной смерти вследствие развития жизнеугрожающих нарушений ритма иили проводимости. Кардиогенная внезапная смерть является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. По данным американских авторов, только в США ежегодно от сердечных причин погибают внезапно около 0 ООО человек, в основном люди молодого трудоспособного возраста 6, 7, что составляет около 5,6 общей смертности 8. При этом, около погибших внезапно не имеют какихлибо значимых структурных изменений в миокарде 2. Не менее половины погибших не имеют до факта внезапной смерти диагноза кардиологического заболевания или существенных жалоб 8. Наиболее частой причиной внезапной смерти в таких случаях служат первичные нарушения сердечного ритма, развивающиеся вследствие мутаций в генах сердечных ионных каналов . Изучение тонких механизмов развития нарушений сердечного ритма, их генетических основ, помогают
ответить на вопросы о том, как возникает аритмия, что поддерживает ее существование, и какими методами можно эффективно и безопасно ее устранить. МЕХАНИЗМЫ АРИТМОГЕНЕЗА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ИЗМЕНЕНИЯХ СЕРДЕЧНЫХ ИОННЫХ КАНАЛОВ. За время, равное средней продолжительности жизни человека, сердце совершает около трех миллиардов сокращений. Сокращение состоит из последовательного чередования расслабления миокарда диастолы, во время которого камеры сердца наполняются кровью, и систолы собственно сокращения, в результате чего порции крови проталкивается по сосудам. Каждый кардиоцикл инициируется электрическим импульсом потенциалом 1 действия. ПД, который генерируется группой специализированных клетокпейсмекеров. СА. Эти клетки характеризуются спОйтанной диастолической деполяризацией и синхронной электрической активностью, благодаря чему синусный узел является водителем ритма. Возникший в СА импульс далее распространяется по миокарду по волокнам проводящей системы сердца к сократительным клеткам кардиомиоцитам. Нормальная сердечная возбудимость является результатом тонкого баланса деполяризующих и реполяризующих различных ионных токов, каждый из которых обеспечивается своевременной активацией и инактивацией соответствующих ионных каналов. Ионные каналы составлены из одной или нескольких субъединиц, являющихся белковыми продуктами отдельных генов. Поэтому количество белков и кодирующих их генов, участвующих в электрогенезе клеток миокарда, потенциально оценивается несколькими десяткамиТаблица 1. Таблица 1. Генетические основы сердечных ионных потоков входящие деполяризующие токи.