Разработка технологии реконструкции и компьютерного анализа генных сетей и ее применение в биологических исследованиях

• Автор: Ананько, Елена Анатольевна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 228 с. : ил.

Содержание
Введение

Список используемых сокращений

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Генная сеть интерфероновой системы

1.2.1. Общая характеристика интерферонов

1.2.2. Регуляция экспрессии интерферонов

1.2.3. Пути передачи сигналов иптерфсронов

1.2.4. Участие иитерферониндуцируемых генов в обеспечении различных функций интерферонов
1.3. Особенности структурнофункциональной организации генных сетей и требования к компьютерной системе для их реконструкции на основе аннотации экспериментальных данных
1.4. Обзор существующих баз данных и компьютерных систем по генным и метаболическим сетям
1.5. Заключение по обзору литературы и формулировка задач исследования
Глава 2. Компьютерная реконструкция и анализ генных сетей
2.1. Введение
2.2. Базовые принципы создания формализованного описания генных сетей
2.2.1. Объектноориентированный подход
2.2.2. Пространственная распределенность компонентов
2.2.3. Иерархия уровней представления генной сети
2.2.4. Универсальность языка
2.3. Компьютерная технология
2.3.1. Структура системы
2.3.2. Возможности применения системы
2.4. Анализ генных сетей
2.4.1. Регуляторные контуры
2.4.2. Качественные особенности функционирования генных сетей
2.5. Генные сети интерфероновой индукции
2.5.1. Пути передачи сигналов и ключевые регуляторы
2.5.2. Анализ регуляторных механизмов
2.5.3. Участие интерферониндуцируемых генов в молекулярных механизмах противовирусного ответа
2.6. Заключение по главе 2
Глава 3. Компьютерный анализ и распознавание регуляторных элементов в интерферониндуцируемых генах
3.1. Введение
3.2. Описание интерферониндуцируемых генов в базе данных ТЮФ
3.3. Построение методов распознавания сайтов связывания ключевых регуляторов интефероновой системы АР1, ШР1,0ГЗ, кВ, БТАП
3.3.1. Анализ распределения экспериментально выявленных сайтов связывания в регуляторных районах интерферониндуцируемых генов
3.3.2. Создание выборок экспериментально выявленных природных сайтов на основе информации из базы Т1Ш
3.3.3. Построение результирующих матриц
3.4. Компьютерный анализ протяженных регуляторных районов интерферониндуцируемых генов
3.4.1. Исследование распределения потенциальных сайтов связывания транскрипционных факторов в регуляторных районах интерферониндуцируемых генов
3.5. Построение методов распознавания интерферонрегулируемых промоторов и энханссров
3.6. Проверка созданных методов по опубликованным данным микрочипового анализа
3.7. Поиск потенциальных мишеней интерфероновой индукции но базе данных ЕРБ
3.8. Заключение по главе 3
Выводы
Список литературы


Г ены, кодирующие семейство ИФа, можно разделить на гены раннего ответа на вирусы, индукция которых при вирусной инфекции происходит быстро и не требует синтеза белка v I4 и позднего ответа индукция происходит с задержкой по времени и зависит от синтеза белка I2, , I6, I8 С. Е., . В отличие от ИФа, для ИФ и более отдаленных родственных белков ИФе . ИФк . ИФсо . На 9й хромосоме человека идентифицировано также два генных локуса, и 9I продукты которых очень похожи иа ИФсо, и 8 псевдогенов ИФсо. Похожий на ИФ ген идентифицирован также на 8й хромосоме человека и назван 3 . Однако, никакой другой информации об этом гене человека на сегодняшний день не имеется. ИФ8подобные гены ii . ИФт i Т. Последний представитель этого семейства, ИФ лимитин найден только у мыши ii . Для этого белка идентифицирован один функциональный ген , а также генов, похожих на него. Недавно идентифицированное семейство цитокинов, родственных как интерферонам 1го типа, так и интерлейкинам, названное ИФХ . V. . У человека на сегодняшний день известно три представителя этого семейства ИФXi, ИЛ, ИФХ2, ИЛА и ИФХз, ИЛВ. Как и другие представители семейства интерферонов 1го типа, ИФХ индуцируются вирусными инфекциями и обладают противовирусной активностью, однако, связываются с другими мембранными рецепторами Р. V. . Единственный представитель интерферонов 2го типа, ИФу производится Тклетками, в частности, Тхелперами 1го типа, натуральными киллерами, а также дендритными клетками и макрофагами в ответ на чужеродные антигены или митогеньг , . Синтез иммунного ИФ в дендритных клетках и Тлимфоцитах сгимулируегся интерферонами I типа i , К. В. . ИФу усиливает собственную экспрессию в натуральных киллерах Т. Как и в случае интерфсронов 1го типа, биолоышескос воздействие ИФу крайне разнообразно. Однако, если интерфероны 1го типа болсс ориентированы на поддержание противовирусного состояния организма, то ИФу вносит гораздо больший вклад в развитие противобактериального и противопаразитарного ответов Т. Показано также участие ИФу в развитии аутоиммунных состояний . Для ИФу человека идентифицирован только один ген, I, кодирующий единственную полипептидную цепь. В клинической практике ИФ 1го типа давно используются в качестве онкостатического и противовирусного средства. Однако длительная терапия ИФа может привести к развитию побочных эффектов тошнота, рвота, лихорадка, синдром хронической усталости, а в тяжелых случаях к нарушению мозговой деятельности и даже коматозному состоянию i . ИФу для лечения не применяется, поскольку его передозировка может привести к развитию многих патологических состояний, особенно связанных с системными и органспецифическими аутоиммунными реакциями . Например, ИФуиндуцируемый фермент катаболизма триптофана, I, регулирует на поетгрансляционном уровне экспрессию па поверхности клеток не классических молекул ГКГ 1го класса, в частности, . Эта функция не зависит от катаболизма триптофана и влияет на функции Тлимфоцитов и натуральных киллеров, в частности, на развитие иммуноголсрантиости . Усиление продукции ИФу наблЕодается при системной волчанке, ревматоидном артрите и многих других болезнях. Частично действием ИФу обусловлена гибель панкреатических клеток и развитие инсулинзависимого диабета . Некоторые свойства интерфсронов человека перечислены в Таблице 1. ИФа, ИФр и ИФу 1РМАРЫА, 1, 0 соответственно детально изучена. Таблица 1. Свойства интерфсронов человека и их генов по данным Реяа 8. Восс1 V. СспВапк и 8у8Рго1. ИФчх ИФр ИФс ИФк ИФсо ИФу ИФ. Длина зрелого пептида, аминокислотных остатков. Молекулярный вес, к Да . Функциональная форма Мономер Димер Неизв. Мономер Мономер Гетрам ер Неизв. I, , и протеин киназой ТВК1, которая путем фосфорилирования активирует латентный фактор I3 Рис. Рисунок 1. Пути акгивации синтеза ИФ 1го типа под действием различных патогенное модифицировано но . К.К. Основная функция инициация иммунного ответа на патогены и неправильные клетки собственного организма. Экзогенные сигналы, например липополисахариды бактерий, воспринимаются поверхностными 4. Проникшие в клетку вирусные и бактериальные РНК воспринимаются внутриклеточными , локализованными на мембранах эндосом 3, 7, 8, 9.