Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов

• Автор: Максимова, Надежда Романовна
• Шифр специальности: 03.00.15
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 374 с. : 51 ил.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетическое картирование генов болезней человека

1.1.1. Современные подходы к генетическому картированию

генов наследственных болезней человека

1.1.2. Генетическое картирование генов наследственных

болезней в изолированных популяциях

1.2. Современные представления о болезнях, вызванных

динамическими мутациями

1.2.1. Аутосомнодоминантная окулофарингеальная

мио дистрофия

1.2.2. Аутосомнорецессивная атаксия Фридрейха
1.2.3. Хсцепленная спинальнобульбарная амиотрофия Кеннеди
1.3. Молекулярные основы заболеваний с низкорослостью
1.3.1. Классификация заболеваний с низкорослостью
1.3.2. Синдромы с задержкой роста при пропорциональном телосложении
1.3.3. Клинические особенности синдрома 3М
1.3.4. Диагностика заболеваний с низким ростом
1.4. Этногенез и генетическое разнообразие якутского этноса
1.4.1. Этноисторические сведения о якутах
1.4.2. Наследственные болезни в якутской популяции
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Клиникогенеалогическая характеристика больных и их
родственников из обследованных семей
2.2. Молекулярногенетические и другие методы анализа материала
2.2.1. Молекулярногенетический анализ
2.2.2. Гистологическое исследование
2.3. Анализ генетического сцепления и методы статистического анализа результатов исследования ГЛАВА 3. СТРУКТУРА И ЧАСТОТА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ В РЕСПУБЛИКЕ САХА ЯКУТИЯ
ГЛАВА 4. КЛИНИКОГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БОЛЕЗНЕЙ, ВЫЗВАННЫХ ДИНАМИЧЕСКИМИ МУТАЦИЯМИ
4.1. Аутосомнодоминантная окулофарингеальная миодистрофия в
Республике Саха Якутия
4.1.1. Распространенность окулофарингеальной миодистрофии
4.1.2. Клиникогенеалогическая характеристика больных с окулофарингеальной миодистрофией
4.1.3. Молекулярногенетический анализ окулофарингеальной миодистрофии
4.1.3.1.1 оиск мутации в гене РА ВРМ
4.1.3.2.Анализ гаплотипов по данным БТЯлокусов
4.1.3.3.Прямая ДНКдиагностика окулофарингеальной миодистрофии
4.1.3.4.Алгоритм диагностики окулофарингеальной миодистрофии в Республике Саха Якутия
4.1.4. Резюме
4.2. Аутосомнорецессивная атаксия Фридрейха в Республике
Саха Якутия
4.2.1. Распространенность атаксии Фридрейха
4.2.2. Клиникогенеалогическая характеристика больных с атаксией Фридрейха
4.2.3. Молекулярногенетический анализ атаксии Фридрейха
4.2.4. Алгоритм диагностики атаксии Фридрейха в Республике Саха Якутия
4.2.5. Резюме
4.3. Хсценленная спинальнобульбарная амиотрофия Кеннеди в
Республике Саха Якутия
4.3.1. Распространенность спинальнобульбарной амиотрофии Кеннеди
4.3.2. Клиникогеиеалогическая характеристика больных со спинальнобульбарной амиотрофией Кеннеди
4.3.3. Молекулярногенетический анализ спинально
бульбарной амиотрофии Кеннеди
4.3.3.1.Поиск мутации в гене
4.3.3.2.Быстрая ДНКдиагностика спинально
бульбарной амиотрофии Кеннеди
4.3.4. Алгоритм диагностики спинальнобульбарной
амиотрофии Кеннеди в Республике Саха Якутия
4.3.5. Резюме
ГЛАВА 5. КЛМНИКОГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ НИЗКИМ РОСТОМ
5.1. Якутский синдром низкорослости в Республике Саха Якутия
5.1.1. Распространенность якутского синдрома низкорослости
5.1.2. Клиникогенеалогическая характеристика больных с
якутским синдромом низкорослости
5.1.3. Молекулярногенетический анализ якутского синдрома низкорослости
5.1.3.1.Молекулярногенетический анализ сцепления с генетическими локусами, ответственными за
развитие низкорослости
5.1.3.2.Полногеномный скрининг и картирование гена
5.1.3.3.Идентификация мутации в гене 7
5.1.3.4.Быстрая идентификация мутации i в гене 7 у якутов
5.1.3.5.Популяционные исследования частоты мутации i в гене 7 в популяциях Республики Саха Якутия и Сибири
5.1.3.6.Анализ возраста мутации i в гене 7 в якутской популяции
5.1.4. Гистологическое исследование тканей плаценты и легких плодов с якутским синдромом низкорослости или
3М синдромом
5.1.5. Алгоритм диагностики якутского синдрома низкорослости в Республике Саха Якутия
5.1.6. Пренатальная диагностика якутского синдрома низкорослости или 3М синдрома в якутской популяции
5.1.7. Резюме
5.2. Синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов в Республике СахаЯкутия
5.2.1. Распространенность синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов
5.2.2. Клиникогенеалогический анализ больных с синдромом низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов
5.2.3. Молекулярногенетический анализ синдрома низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов
5.2.3.1.Молекулярногенетический анализ сцепления с
генетическими локусами, ответственными за развитие низкорослости
5.2.3.2.Полногеномный скрининг и картирование гена
5.2.3.3.Поиск гена и идентификация мутации в генах
X1 и
5.2.3.4.Быстрая идентификация мутации А
в гене у якутов
5.2.3.5. Анализ возраста миссснсмутации А
в гене в якутской популяции
5.2.4. Имму ноги стохимическое исследование на
5.2.5. Алгоритм диагностики синдрома низкорослости с колбочновой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и иельгеровской аномалией лейкоцитов в Республике
Саха Якутия
5.2.6. Резюме
ГЛАВА 6. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ .
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


Окулофарингеальная миодистрофия ОФМД, I наследственное заболевание нервной системы с аутосомнодоминантным типом наследования, манифестирующая обычно на м десятилетии жизни. Описаны случаи с рецессивным типом наследования . В клинической картине заболевания наблюдается прогрессирующая мышечная слабость и атрофия проксимальных отделов конечностей, расстройства глотания и фонации, птоз, слабость лицевой мускулатуры. Впервые заболевание было описано вон Граефе в г. Тейлором как семейный случай комбинации птоза век и паралича глотательных мышц . Но только в г. М. Виктор с соавторами связал прогрессирующую наружную офтальмоплегию с фарингеальной слабостью и дал заболеванию название окулофарингеальная миодистрофия Vi . Окулофарингеальная миодистрофия относится к числу редких заболеваний, ее частота в Европе составляет 0 0 0 . Однако в некоторых этнических и территориальных группах с эффектом основателя частота ОФМД намного выше. Например, во франкоканадской популяции 1 чел. Бухары, чел. Также описаны выборки больных с ОФМД в более чем странах на всех пяти континентах у франкоканадцев Канады и Северной Америки . Бухары . Уругвае ii . Японии . Нью Мехико . В России исследования окулофарингеальнои миодистрофии единичны Иллариошкин и др. В Якутии наряду с высокой частотой некоторых наследственных заболеваний спиноцеребеллярной атаксии 1го типа Платонов и др. Сухомясова, , наследственной энзимопенической метгемоглобинемии Банщикова, Захарова, высокое накопление окулофарингеальной миодистрофии было выявлено еще в начале прошлого века. Впервые заболевание было зарегистрировано в г. Зак, . Затем Петровым П. А. было дано описание больных с окулофарингеальной миопатией с первичным птозом век и ограничением движения глазных яблок, т. Якутии Петров, . Окулофарингеальная миодистрофии это поздняя миопатия. Заболевание обычно начинается после лет. Средний возраст начала заболевания ,3 лет ii . Более раннее начало описано крайне редко, у гомозигот. Первым клиническим симптомом является птоз или дисфагия, или одновременно птоз и дисфагия . Птоз наблюдается 0 больных старше лет. Офтальмологическая патология встречается редко, в виде пареза, легкой мышечной слабости. Трудности глотания тоже являются постоянным клиническим признаком, и постоянный выброс секрета в носоглотку иногда может вызвать аспирацию. Диспное встречается в случаев. В редких случаях первым симптомом может быть мышечная слабость i . Хотя чаще генерализованная проксимальная мышечная слабость, особенно в нижних конечностях, присоединяется позже и не бывает связана с продолжительностью заболевания. Страна происхождение Количество наблюдений Первый симптом Средний возраст больных. Уругвай выходцы с Канарских островов больных потомки мигрантов 5 больших семей Птоз ,5, дисфагия и птоз ,5, дисфагия 9,2 Возраст начала заболевания ,3 Клиника сходна с другими случаями ОФМД ii . Канада, Квебек выходцы из Южной Франции 4 больных из семей Дисфагия 0, двусторонний птоз век Лицевая слабость , слабость языка , проксимальная слабость верхних , нижних конечностей . Япония Япония больных из 2 семей Двусторонний птоз век и дисфагия Гистологически обнаружены легкие изменения мышц и массивная пролиферация соединительной ткани. Франция Франция, Армения, Сербия больных из семей Птоз , дисфагия ,4 ,8 8,1 Слабость верхних и нижних конечностей ,3. Франция Франция больных Дисфагия ,9 Аспирационная пневмония 6 случаев, потеря веса. Проведена м йотом ия. Япония Япония АР тип наследования, 2 больных из 1 семьи Слабость передних мышц голени в и лет Биопсия мышц легкие мышечные изменения иуата е а. Италия Италия 5 больных из 1 семьи Билатеральный, асимметричный птоз. Проксимальная слабость нижних конечностей, перпый случай в Италии, с внутриядерными филаментозными включениями. Меоа е з. Дания Дания 2 больных из 1 семьи Мышечная слабость , птоз , дисфагпя , птоз и дисфагия 1 Различное поражение мышц. Выраженная слабость мимических мышц и слабость наружных глазных мыши. Бцув с а. ГерманияГермания больных Птоз 0 ,2 Возраст начала заболевания7 Дисфагия, наружная офтальмоплегия, проксимальная слабость, ЭМГ, мышечная биопсия Миег е а.