Влияние генетического нокаута МАО на метаболизм серотонина и стрессорную реактивность мышей

• Автор: Морозова, Екатерина Алекcандровна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 104 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

0 СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы

Цели и задачи исследования

Научная новизна работы

Теоретическая и научнопрактическая ценность работы.

Положения, выносимые на защиту

Апробация результатов.

Публикации
Структура и объем работы
Благодарности
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современные представления о серотониновой системе мозга и ее роли в регуляции стрессреакции
1.1. Общие сведения о серотониновой системе мозга.
1.1.1. Локализация серотониновых путей в центральной нервной системе.
1.1.2. Метаболизм серотонина.
Синтез серотонина
Катаболизм серотонина
1.2. Роль серотонина в регуляции стресспеакнии.
1.2.1. Гипогаламогипофизарнонадпочечниковая система и стресс.
1.2.2. Взаимодействие гипоталамогипофизарнонадпочечниковой
и серотонергической систем
1.2.3. Серотонин и гиноталамогипофизарнонадпочечниковая
I система при стрессе.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Экспериментальные животные.
2.2. Серии экспериментов
2.2.1. Исследование уровней серотонина и 5ГИУК.
2.2.2. Исследование активности триптофаигидроксилазы
0 2.2.3. Исследование стрессорной реактивности и функционального
состояния гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы
2.3. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Влияние генетического нокаута МАО А на уровень серотонина.
5ГИУК и коэффициент катаболизма серотонина в различных структурах головного мозга мышей
3.1.1. Уровень катаболизма серотонина в структурах мозга у контрольных мышей СЗН.
3.1.2. Изменение уровня серотонина у мышей с генетическим нокаутом МАО А
3.1.3. Изменение уровня 5ГИУК у мышей с генетическим нокаутом МАО А
3.1.4. Коэффициент катаболизма серотонина у мышей с генетическим нокаутом МАО АГ
3.2. Активность триптофаигидроксилазы у взрослых мышей СЗН и Те8 в структурах мозга и в период раннего постнатального онтогенеза
в стволе мозга
3.2.1. Активность триптофаигидроксилазы в структурах мозга у взрослых контрольных мышей СЗН.
3.2.2. Изменение активности ТПГ в структурах мозга у взрослых
мышей с генетическим нокаутом МАО А.
3.2.3. Изменение активности ТПГ в онтогенезе у мышей с генетическим нокаутом МАО А.
3.3. Функциональное состояние гипоталамогипофизарноналпочечниковой системы и стпессорная реактивность мышей СЗН и Те8.
3.3.1. Реакция гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы
на острый стресс.
3.3.2. Реакция гипоталамогипофизарнонадиочечниковой системы
на хронический непредсказуемый стресс.
3.3.3. Реакция надпочечниковой системы на введение ЛКТГ у мышей
СЗН и Т8
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Для классических же медиаторов, которые не являются белками, стало возможным исследование таких элементов, как рецепторы или ферменты метаболизма Попова, . В году во Франции, в Институте Кюри, была получена трансгенная линия мышей 8 с генетическим нокаутом основного фермента деградации серотонина моноаминоксидазы типа А МАО . А двумя годами раньше Бруннером была описана голландская семья, некоторые мужчины которой страдают импульсивной агрессивностью и пограничной умственной отсталостью . Было установлено, что эти отклонения связаны с точечной мутацией в гене, кодирующем МАО А, приводящей к отсутствию этого фермента . , . Так что линия мышей 8 с необратимо разрушенным геном МАО А оказалась в центре внимания исследователей, являясь уникальной моделью выявленной наследственной патологии человека. Известно, что МАО А катализирует окислительное дезаминирование биогенных аминов, к которым относятся и важнейшие медиаторы мозга серотонин, норадреналин и дофамин. Но если для норадреналина и дофамина МАО А осуществляет лишь один из возможных путей инактивации, поскольку наряду с этим ферментом большую роль играют МАО Б и катсхолОметилтрансфераза i, , то в катаболизме серотонина МАО А играет ключевую роль, дезаминируя существенную часть серотонина, с образованием конечного продукта 5гидроксииндолуксусной кислоты 5ГИУК i, . Следовательно, генетически детерминированное отсутствие МАО А должно иметь серьезные последствия для метаболизма серотонина и функционирования всей серотониновой системы мозга. Действительно, исследователями, получившими линию мышей 8, было показано увеличение уровня серотонина и снижение уровня его основного метаболита 5ГИУК в целом мозге этих мышей . Измененные уровни метаболитов моноаминов в моче были обнаружены у человека при описанной патологии с мутацией гена МАО . Однако, повышение общего уровня серотонина и снижение количества 5ГИУК в целом мозге МАО Анокаутных мышей не дает полного представления о состоянии метаболизма серотонина в различных областях мозга. Остается невыясненным, идентичны ли изменения в метаболизме этого медиатора, вызванные отсутствием основного фермента его деградации, для различных структур мозга, или некоторые отделы мозга различаются по чувствительности к нокауту МАО А. При оценке измененных уровней серотонина и его метаболита в мозге мышей 8 была выявлена возрастная динамика разница в уровнях серотонина и 5ГИУК между МАО Анокаутными и контрольными мышами с возрастом уменьшается . Наибольшие различия в уровне серотонина характерны для новорожденных мышат, а с течением времени повышение уровня этого медиатора становится менее выраженным. i . Однако вопрос о состоянии синтеза серотонина, а именно, как в отсутствии основного фермента деградации серотонина изменяется активность основного фермента биосинтеза этого медиатора триптофангидроксилазы ТПГ остается открытым. Детальное изучение изменения метаболизма серотонина у мышей с генетическим нокаутом МАО А может дать более полное представление о функционировании серотониновой системы мозга у мышей 8, что, в свою очередь, будет иметь значение для изучения возможных механизмов импульсивной агрессивности, в том числе и у людей с описанной патологией. Известно, что серотонин принимает участие в регуляции многих физиологических функций и форм поведения Попова с соавт. Следовательно, повышенное содержание этого амина в мозге, вызванное отсутствием фермента катаболизма, должно отражаться на серотонинзависимых функциях. Действительно, многие из поведенческих особенностей МАО Анокаутных мышей подтверждают эти факты. У мышей 8 показано изменение полового поведения . Попова с соавт. . i . v . . МАО . В то же время состояние ряда чрезвычайно важных систем, регулируемых серотонином мозга, остается невыясненным. Среди них функциональное состояние гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы ГГНС и стрессорная реактивность.