Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс

• Автор: Миронова, Вера Ивановна
• Шифр специальности: 03.00.13
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 164 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫИ

1.1. Кортиколиберинергическая система головного мозга.

1.1.1. Семейство кортиколиберина и родственных пептидов

1.1.2. Ген кортиколиберина и процесс синтеза.

1.1.3. Распределение кортиколиберинергических нейронов и терминален в ЦНС

1.1.3.1. Нейросекреторные кортиколиберинергические центры гипоталамуса.

1.1.3.2. Экстрагиноталамические локусы экспрессии кортиколиберина.

1.1.4. Рецепторы кортиколиберина.

1.1.5. Роль кортиколиберина в регуляции поведения

1.2. Вазопрсссин функциональный синсргист кортиколиберина в гипоталамусе

1.2.1. Ген вазоирессина и процесс синтеза
1.2.2. Распределение вазонрессинергических нейронов и терминален в гипоталамусе
1.2.3. Рецепторы вазоирессина
1.3. Кортиколиберин и вазопрсссин как основные регуляторы активности гипофизарноадренокортикальной системы ГАС .
1.3.1. ГАС и стрессорная реакция организма
1.3.2. Механизмы регуляции ГАС
1.4. Роль кортиколиберина и вазоирессина в патогенезе депрессий
1.4.1. Клинические аспекты депрессивных расстройств.
1.4.2. Нарушения ГАС и сс нейроэидокрипной регуляции при эндогенной и реактивной депрессии .
1.4.2.1. Эндогенная депрессия
1.4.2.2. Посттравматическое стрессовое расстройство ТСР.
1.5. Моделирование деирсссивноподобных состояний на животных.
1.5.1. Выученная беспомощность как модель эндогенной депрессии
1.5.2. Стрсссрсстресс как модель реактивного тревожнодепрессивного состояния.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
2.1 Характеристика экспериментальных животных.
2.2. Экспериментапг.ные модели ностстрессовых депрессивноподобных состояний у крыс.
2.2.1. Выученная беспомощность.
2.2.2. Стрессрестресс.
2.3. Методы исследований
2.3.1. Методы изучения функции ГАС
2.3.1.1. Тест на регуляцию ГАС по механизму отрицательной
обратной связи
2.3.1.2. Радиоиммунологический метод определения содержания кориткостерона в плазме крови .
2.3.2.Меюды изучения поведения.
2.3.2.1. Характеристика ориентировочноисследовательского
поведения в тесте открытое поле.
2.3.2.2. Характеристика уровня тревожности в тесте приподнятый крестообразный лабиринт.
2.3.2.3. Тест предпочтения сахарина
2.3.3. Тесты с применением антидепрессантов.
2.3.4. Иммуноцитохимический метод.
2.3.4.1. Гистологическая обработка материла.
2.3.4.2. Количественный анализ иммунореактивности.
2.3.5. Методы статистической обработки данных.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Характеристика депрессивноподобного состояния, развивающегося у крыс Вистар
в модели выученная беспомощность.
3.1.1. Динамика по ведения крыс в тесте открытое поле
на разных сроках формирования депрессивноподобного состояния.
3.1.2. Уровень тревожности в тесте приподнятый крестообразный лабиринт.
3.1.3. Агедония
3.1.4. Гормональная активность ГАС
3.1.5. Нарушение торможения ГАС
3.1.6. Модификация экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в гиппокампе
3.1.7. Влияние антидепрессанта людиомила на развитие деирессивноподобного состояния
3.2. Динамика экспрессии кортиколиберина в структурах мозга крыс Вистар при развитии депрессивноподобного состояния в модели выученная беспомощность
3.3. Изменения экспрессии вазопрессина в кортиколиберинергических центрах гипоталамуса крыс при развитии депрессивноподобного состояния в модели выученная беспомощность
3.4. Развитие реактивного тревожнодепрессивного состояния у крыс Вистар в модели стрессрестресс
3.4.1. Поведение крыс в тесте открытое поле после экспозиции животных повторному стрессу.
3.4.2. Уровень тревожности в тесте приподнятый крестообразный лабиринт
3.4.3. Гормональная активность ГАС.
3.4.4. Влияние антидепрессантаанксиолитика паксила на развитие тревожнодепрсссивиого состояния
3.5. Изменения экспрессии кортиколиберина в структурах мозга крыс при развитии тревожнодепрессивного состояния в модели стресс
рестресс.
3.6. Изменения экспрессии вазоирессина в кортиколиберинергических центрах гипоталамуса крыс при развитии тревожнодепрессивного состояния в модели стрессрестресс
3.7. Особенности экспрессии кортиколиберина и вазопрессина в структурах .мозга, осуществляющих регуляцию ГАС, при развитии выученной беспомощности у крыс с противоположными стратегиями поведения исследование на крысах линий КНА и
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
4.1. Нейроэндокринные механизмы развития эндогенной депрессии в эксперимен тальной модели выученная беспомощность.
4.2. Нейроэндокринные механизмы развития ПТСР в экспериментальной модели стрессрестресс
4.3. Нейроэндокринные механизмы развития депрессивноподобных состояний
у животных с противоположными стратегиями поведения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ПРИЛОЖЕНИЯ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


II. II. I1II. Рис. I. Гомология аминокислотных последовательностей человекакрысы , быка , урокортина крысы , урогензина рыб , саувагина рыб v по . Однако спектр пептидов, входящих в семейство, расширяется. К настоящему моменту идентифицированы урокортинИ и III, выделенные из нервной ткани мышей, состоящие из аминокислот, а также урокортинподобные пептиды человека названные стресекопин i и стресскопинподобныЙ пептид i i i . Стресскопип человека и урокортинШ мыши являются гомологами, также как и стресскопинподобный пептид человека и урокортинН гомология составляет i . Известно, что урокортинИ и III имеют высокую аффинность к рецепторам второго типа, но не к рецепторам первого типа , . УрокортинII экспрессируется только в ЦС, тогда как урокортинШ и на периферии. В году был клонирован ген, кодирующий прогормон овцы i . Позднее было установлено, что ген человека локализован на большом плече восьмой хромосомы i . Подобно пептидным последовательностям, ген человека и крысы также оказались гомологичными как по нуклеотидным последовательностям, так и по общей организации. Оба гена содержат два экзона, разделнных интроном. Первый экзон кодирует основную часть 5нетранслируемого региона мРНК, второй экзон содержит все прогормонкодирующие участки и некоторые Знетранслируемые регионы мРНК. У крысы и человека транскрипт имеет длину 1,4 и 1,5 кБ соответственно, его 3 конец содержит четыре сигнальных участка, 5конец включает в себя участки, ответственные за тканеспецифичную экспрессию и регуляцию вторичными посредниками Vv , . Предшественник , препро II состоит из 6 аминокислотных остатков, из которых концевые аминокислоты представляют собой сигнальный пептид i i, . Постгрансляционная активация неактивного предшественника I1 происходит путм многоступенчатого ферментативного протеолиза в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи, где преирогормон расщепляется с образованием активного пептида , состоящего из аминокислотного остатка, и упаковывается в гранулы , . Относительно регуляции экспрессии гена 1I наиболее детально изучена роль внутриклеточного вторичного мессенджера цАМФ. Ген имеет в составе 5концевой последовательности участок связывания цЛМФ i , который стимулируется фосфорилированной формой белкатранскрипционного фактора ii i. Фосфорилированис осуществляют протеин киназы, прежде всего протеинкиназа v , . Фосфорилирование дсфосфорилирование является универсальным механизмом регуляции экспрессии гена , однако существует опосредованный механизм через регуляцию активности ранних генов , . Известно, что катехоламины, ацетилхолин, серотонин, гистамин являются активаторами экспрессии гена II, также, как и некоторые регуляторные пептиды аргииинвазопрессин, ангиотензинП, нейропептид , интерлейкины, опиоидные пептиды i . Ii . Сильнейшими ингибиторами экспрессии гена являются глюкокортикоиды, а также ГАМК, эстрогены, динорфин, субстанция Р, соматостатин v V , i . Известно, что промотор гена содержит участок связывания гшококортикоидов iv ii i . При взаимодействии гормонрецепторного комплекса с данным участком происходит ингибирование процесса транскрипции. АР1, с которым связываются транскрипционные факторы продукты экспрессии ранних генов и . Показано, что мутации участка , которые нарушают способность АР1 связывать и , препятствуют кортикостсроидопосредованной репрессии экспрессии гена . Распределение кортиколпберинергичеекпх нейронов и терминал ей в
нейроны и термин ал и обширно распределены в отделах ЦНС, образуя так называемую кортиколиберинергическую систему мозга. Отдельные локусы системы тесно связаны между собой, образуя единую систему, выполняющую интегративные функции при стрессе и обеспечивающую запуск целостного адаптивного ответа организма. Функционально и морфологически выделяют два главных контура системы мозга гипоталамический и экстрагипоталамический. Накопленные к данному моменту многочисленные литературные данные весьма подробно описывают локализацию синтезирующих нейронов и терминален в мозге высших млекопитающих рис.