Природные и синтетические антикоагулянты и их использование для регуляции клеточной активности

• Автор: Хомяков, Юрий Николаевич
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 234 с. : ил.

Оглавление

Перечень основных сокращений, условных обозначений, символов, слиним

и терминов
Введение

Глава 1 . Обзор литерату ры .

1 Роль тромбина и сто рецепторов в регуляции функционального состояния

клеток н тканей.

2. Природные и синтетические антикоагулянти и модуляция клеточной

активности

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение

1. Исследование роли тромби ни ндуцнрова иных реакций в функционировании
клеток и тканей.
1.1 Исследование эндогенной избирательной регуляции внешнею пути
свертывания крови.
1.2. Изучение возможности избирательной регуляции внутреннего пути
свертывания крови.
1 3 Исследование регуляции тромбнниндуцируемой пролиферации клеток
1.4 Изучение особенностей внутриклеточной динамики ионов Са в нормальных и опухолевых клетках пол действием
тромбина
1.5. Сравнительный анализ морфологии и внуфиклеточной динамики нормальных, опухолевых и трансформированных клеток в интактном состоянии и после воздействия различных факторов регуляции клеточной
активности
2. Получение природных и синтетических антикоагулянтов и опенка их эффективности .
2.1. Синтез и оценка биологической эффективности производных хинолина
2.2. Получение природных антмкоагуляитов из медицинской пиявки и оценка их биологической активности .
2.3. Изучение специфических и токсикологических свойств рекомбинантных фактора некроза опухоли Р и производных фактора некроза опухоли в качестве потенциальных регуляторов активности тромбина.
3 Регуляция опухолевого роста с использованием препаратов природных антикоагулянтов и рекомбинантных цитокинов.
3.1. Противоопухолевая активность гирудина.
3.2.Влияние гирудина на формирование иммунного ответа
3.3. Противоопухолевая эффективность сапониновых фракций корня красного женьшеня.
3.4. Сравнительная опенка противоопухолевой эффективности рекомбинантных цитокинов.
4 Обсуждение результатов.
Общие выводы.
Список литературы


рецепторов ингибирует этот процесс М , , что может свидеельсвовать о воздействии фактора активации тЮмбоцнтов на продукцию x активированными макрофаамн. Тромбин стимулирует росг эндотелия и гладкомышечных элементов сосудов, продукцию и секрецию ими ряда факторов эпирегулина, родственного эпидермальному фактору роста , , , связывающего гепарин фактора, подобного , тромбоцитарнот факшра i , основного фактра роса фибробласгов , связываются гепарин эпидермального фактора роста НВ и трансформирующего фактора роста р . В табл 1 отображены основные направления иаракринного влияния тромбина. Количество публикаций по этой теме весьма велико. В табл. Фактор роста эндотелия Тромбоциты. Связывающий епарнн эпидермальный фактор роста Эндотелий Увеличение продукции i. Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста Мышечные клетки Уменьшение продукции . Эпирегулин способен активировать синтез ДНК и экспрессию рецепторов к на клетках эндотелия аорты крысы , Развитие биологических эффектов самого и тромбина в ряде случаев взаимосвязано Так, показан устойчивый синергизм и атромбнна при развитии контракт ильного эффекта на аорте кролика. Важной деталью этого исследования является устойчивость к действию ингибиторов тирозинкнназы эрбстатина и гешстеииа 1е Во Э. Вместе с тем, предварительная стимуляция внутриклеточного образования супсроксидных ионов при моделировании механизмов действия активированных макрофагов и лейкоцитов приводило к активизации синтеза НВ ЕОЬ в эндотелии иод действием тромбина Кауапок У. В опытах на цыплятах обнаружено резкое усиление синтеза гомологичного ингсрлсйкину8 хемокина 9ЕЗ под влиянием тромбина Этот хемокнн принимает участие в процессах воспаления, ангиогенеза, восстановления после травмы, развития новообразований и вирусной инвазии Рсцепторопосрсдованная стимуляция ферментом 9БЗ затрагивает тирозинкиназу рецептора к ЕОГ и сбгс, что доказано результатами ингибиторного анализа. Другими словами, биологический эффект активации рецептора к НОР реализуется через поверхностный рецептор, несвязанный с тирозинкиназой, что рассматривается авторами работы как приспособительная адаптационная реакция немедленного типа в ответ на внешние воздействия вирусная инфекция, рана, опухолевый рост Уапдопкаг 5. М., . Вполне возможно, что указанным феномен лежит в основе митогенного влияния рекомбинантного тромбомодуллина ТМ на гладкие мышцы сосудов, поскольку, с ОДНОЙ стороны, ТМ связывает тромбин на поверхности клеток. С другой сгороны. ЬЕвН оказывает отрицательное влияние на транскрипцию ТФ, вступая, таким образом, в противоречие с эффектом тромбина, стимулирующего экспрессию ТФ в эндотелии Рстк1ипЫ,. Мсгакариоциты и тромбоциты начинают выделять три изоформы фактора роста эндотелия V уже через мин после их обработки ферментом, осуществляя непосредственное влияние на ангиогенез . Кроме того, следует учитывать, что V стимулирует аигнкоагуляигную активность тромбомодуллина, находящеюся в комплексе с тромбином , . В опытах на культурах эндотелиальных и гладкомышечных клеток часто регистрируются сходные результаты использования тромбина и . Данные исследований часто противоречивы, что связано с вариабельностью концентраций клетокмишеней и вещества . . а При различных концентрациях возможны различные варианты клеточного ответа, поскольку ка уровне связанных с рецепторами белков типа существует взаимодействие сигнальных путей i , Частичное перекрывание сигналов от рецепторов 1 и 2 объясняет многие феномены, связанные с различным эффектом действующих концентраций в экспериментах. Соотношение концентраций и тромбина в клетках тканей организма, видимо, играет важную роль в процессах гистогенеза. по генное действие тромбина на гладкомышечные клетки дыхательных путей значительно угнетается в концентрациях около ЗООпМ. В более низких концентрациях 0. М цнгокнн стимулирует рост клеток .