Молекулярная диагностика наследственной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям: варианты генов параоксоназы I и кассетного транспортера АВС А1 как факторы риска

• Автор: Родыгина, Татьяна Ивановна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 115 с. : 21 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез атеросклероза. Роль липопротеинов.

1.1.1 Факторы риска развития атеросклероза

1.1.2 Патоморфология атеросклероза

1.1.3 Система транспорта липидов в плазме крови. Роль липопротеинов

1.1.4 Антиатерогениые функции липопротеинов высокой плотности .

1.1.5 Роль перекисного окисления липидов в патогенезе атеросклероза

1.1.6 Ангиокислительные свойства липопротеинов высокой плотности

1.2 Роль параоксоназы 1 в развитии атеросклероза

1.2.1 Семейство параоксоназы
1.2.2 Структура и свойства белкафермента параоксоназы
1.2.3 Субстраты параоксоназы
1.2.4 Антиокислительные и другие антиатерогениые свойства параоксоназы
1.2.5 Концентрация и активность параоксоназы
1.2.6 Варианты гена I
1.2.6.1 Варианты в кодирующей области гена 1 и их влияние на активность параоксоназы
1.2.6.2 Роль вариантов и vна 1 в развитии атеросклероза
1.2.7 Варианты в регуляторных областях гена
1.3 Обратный транспорт холестерина
1.3.1 Этапы обратного транспорта холестерина
1.3.2 Роль АВСА1 транспортера в первом этапе обратного транспорта холестерина.
г
1.3.3 Транспорт холестерина липопротеинами высокой плотности
1.4 Роль АВСА1 в развитии атеросклероза.
1.4.1 Открытие гопа АВСА1, дефектного при болезни острова Танжер
1.4.2 Структура и функции белка АВСА1 транспортера
1.4.3 Регуляция экспрессии гена АВСА1.
1.4.4 Исследования, доказывающие роль I транспортера в развитии атеросклероза.
1.4.5 Варианты гена АВСА1.
1.4.5.1 Варианты в регуляторных областях гена АВСА1.
1.4.5.2 Варианты в кодирующей области гена I.
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика обследуемых групп
2.2 Измерение концентрации липидов в плазме крови.
2.3 Выделение геномной ДНК из лейкоцитов периферической крови человека.
2.4 Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ.
2.4.1 Идентификация варианта 8СТгена 1.
2.4.2 Идентификация варианта гена 1
2.4.3 Идентификация варианта гена 1.
2.4.4 Идентификация варианта 9i гена АВСА
2.4.5 Идентификация варианта гена АВСА
2.4.6 Идентификация варианта 9 гена АВСА1.
2.5 Статистическая обработка результатов
3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1 Анализ вклада вариантов генов I 1, 8СТ и I 9у 9i, в развитие атеросклероза
3.1.1 Анализ вклада вариантов гена I 1, , 8СТ в развитие атеросклероза
3.1.2 Анализ вклада вариантов гена I .9, 9i, в развитие атеросклероза
3.1.3 Анализ корреляции вариантов генов 1 , , 8СТ и ЛВСА1 9, , 9i с концентрацией липидов в плазме крови в рупие пациентов с атеросклерозом, подтвержденным методом ангиографии
3.1.4 Анализ корреляции вариантов генов 7 1, , 8СТ и ЛЯС 7, 9i, с тяжестью атеросклеротических повреждений сосудов в группе пациентов с атеросклерозом, подтвержденным методом ангиографии
3.1.5 Анализ корреляции между длительностью атеросклероза и степенью атеросклеротических повреждений сосудов
3.2 Анализ вклада вариантов генов I 1, , 8СТ и I 9, 9i, в развитие инфаркта миокарда у мужчин до лет
3.2.1 Анализ вклада вариантов гена РОУ 1, , 8СТ в развитие инфаркта миокарда у мужчин до лет.
3.2.2 Анализ вклада вариантов гена I 9, 9, в развитие инфаркта миокарда у мужчин до лет.
3.2.3 Анализ корреляции вариантов генов 1 , , 8СТ и I 9, 9i, с концентрацией липидов в плазме крови в группе мужчин, перенесших инфаркт миокарда до лет
3.3 Анализ вклада вариантов генов 1, , 8СТ и I 9, 9i в развитие ишемического инсульта
3.3.1 Анализ вклада вариантов гена Р0Л7 1, , С8Т в развитие ишемического инсульта
3.3.2 Анализ вклада вариантов гена I 9, 9i, в развитие ишемического инсульта
3.4 Анализ вклада вариантов генов I 1, 8СТ и I 9, 9i, в риск развития атеросклероза и ишемического инсульта до лет.
3.5 Многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза в широком возрастном диапазоне от до лет и до лет и инфаркта миокарда до лет у мужчин
3.5.1 Многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза в широком возрастном диапазоне от до лет
3.5.2 Многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза в возрасте до лет.
3.5.3 Многофакторный анализ относительного риска развития инфаркта миокарда до лет у мужчин.
4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Н. и др. I. . ПОЛ является инициирующим этапом атерогенеза Климов А. Н., Никульчева Н. Г., . Одним из сиовных белков, регулирующих степень ПОЛ, является параоксоиаза 1 1, антиокислительная функция которой имеет существенное значение в обмене ЛП i Т. М., , . Пониженная каталитическая активность 1, обусловленная как генетическими факторами, так и токсическими воздействиями среды, может приводить к усиленному ПОЛ и ускоренному развитию атеросклероза i Т. М. , М. I. . Ключевым белком ОТХ является аденозинтрифосфат связывающий кассетный транспортер класса АВСА1, регулирующий перенос холестерина ХС из периферических клеток на частицы антиатерогенных липопротеинов высокой плотности ЛПВГ. Нарушения функционирования белка АВСА1 или изменение экспрессии гена АВСА1 приводят к ускоренному темпу атерогенеза и раннему развитию атеросклероза , i , . Основываясь на этих данных, было сделано предположение, что варианты генов I и 1 могут вносить вклад в развитие атеросклероза, ИМ и ИИ. Эта гипотеза послужила предпосылкой для проведения настоящего исследования. Изучение вклада вариантов генов АВСА1 и 1 в развитие атеросклероза и его осложнений инфаркта миокарда и ишемического инсульта у жителей СанктПетербурга. Оценить вклад вышеперечисленных вариантов генов 1 и АВСА1 в риск развития атеросклероза, в том числе до лет, инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до лет и ишемического инсульта, в том числе до лет, у жителей СанктПетербурга. Провести корреляционный анализ вышеперечисленных вариантов генов 1 и АВСЛ1 со степенью тяжести атеросклероза, подтвержденного ангиографическим методом. Провести многофакторный анализ относительного риска развития атеросклероза, в том числе до лет, инфаркта миокарда у мужчин до лет, с учетом следующих факторов курение, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности и общего холестерина в плазме крови, варианты генов I и АВСА1. Впервые дана оценка частоты вариантов генов I 1, , 8СТ и АВСА1 , 9i, 9 у жителей СанктПетербурга, а также среди пациентов с атеросклерозом, подтвержденным ангиографическим методом, мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до лет, пациентов, перенесших ишемический инсульт, живущих в СанктПетербурге. Впервые показано, что генотип 1 по гену 1 является фактором риска развития атеросклероза, инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до лет, ишемического инсульта среди жителей СанктПетербурга. Впервые показано, что генотип I по гену 1 является фактором риска развития атеросклероза и ишемического инсульта в возрасте до лет. Впервые показано, что генотип СС8 по гену 1 снижает риск развития инфаркта миокарда у мужчин до лет, живущих в СанктПетербурге. Впервые показано, что носительство аллеля 9 гена АВСА1 понижает относительный риск развития атеросклероза и ассоциировано с уменьшением средней степени артериального стеноза у жителей СанктПетербурга. СанктПетербурга. Показана целесообразность типирования в лабораториях и клиниках СанктПетербурга варианта гена 1 для выявления лиц, являющихся носителями генотипа , повышающего относительный риск развития атеросклероза и его осложнений инфаркта миокарда, ишемического инсульта. Выявление носителей генотипа 9, в первую очередь среди курильщиков до лет, диктуется необходимостью учитывать вариант гена 1 при подсчете индивидуального риска развития атеросклероза, инфаркта миокарда, с целью профилактики этих заболеваний у жителей СанктПетербурга. Вариант гена 1, наряду с такими широко известными лабораторными показателями, как концентрация общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме крови, может учитываться при формировании групп риска развития сердечнососудистых заболеваний среди жителей СанктПетербурга. Для профилактики инфаркта миокарда у мужчин в молодом возрасте до лет рекомендуется раннее выявление лиц мужского пола, являющихся носителями аллеля 8Т гена 1. В группах пациентов с атеросклерозом необходимо типирование варианта 9i гена ЛВСЛ1 для оценки прогноза и возможной дополнительной терапевтической коррекции заболевания.