Компьютерное моделирование зависимости процессов метаболизма с участием изоформ цитохрома Р-450 от структуры субстратов

• Автор: Погребной, Александр Анатольевич
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Тюмень
• Количество страниц: 189 с.

Содержание
Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Классификация и общие свойства цитохрома Р0

1.1.1. Изоформы цитохрома Р0.

1.1.2. Реакции, катализируемые изоформами цитохрома Р0.

1.1.3. Распределение изоформ цитохрома Р0 в тканях живых организмов.

1.1.4. Ингибирование и активация изоформ цитохрома Р0

1.2. Биологически и клинически значимые свойства цитохрома Р0.

1.2.1. Участие изоформ цитохрома Р0 в метаболической активации и детоксикации ксенобиотиков.

1.2.2. Метаболизм лекарственных вещест в с участием изоформ цитохрома Р0.

1.2.3. Роль модуляции изоформ цитохрома Р0 в биологических эффектах ксенобиотиков.
1.2.4. Биологическое и клиническое значение полиморфного распределения активностей изоформ цитохрома Р0.
1.2.5. Межвидовые вариации в свойствах изоформ цитохрома Р0
1.3. Исследование, моделирование и прогнозирование свойств изоформ цитохрома Р
1.3.1. Экспериментальное исследование метаболических свойств изоформ цитохрома Р
1.3.2. Исследование связей структура функция для веществ, специфичных по отношению к изоформам цитохрома Р0.
1.3.2.1. Структурные особенности субстратов изоформ
цитохрома Р0.
1.3.2.2. Использование методов ОБАЛ для прогнозирования
свойств субстратов и ингибиторов цитохрома Р0
1.3.3. Исследование и моделирование структуры изоформ
цитохрома Р0.
Глава 2. Объекты и методы исследования
2.1. Исходные данные для разработки модели.
2.2. Получение и оптимизация структуры исследуемых веществ. Расчт характеризующих структуру параметров
2.3. Методы прогноза субстратной специфичности изоформ
цитохрома Р
2.3.1. Прогноз субстратной специфичности по молекулярным параметрам.
2.3.2. Прогноз субстратной специфичности с использованием алгоритма Идеальный эталон.
2.3.3. Прогноз субстратной специфичности с использованием
метода ВБ.
2.4. Методы прогноза доступности для метаболизма участков молекул субстратов изоформ цитохрома Р0
Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение
3.1. Прогноз субстратной специфичности изоформ цитохрома Р0
3.1.1. Прогноз субстратной специфичности по молекулярным параметрам.
3.1.2. Прогноз субстратной специфичности с использованием алгоритма Идеальный эталон.
3.1.3. Прогноз субстратной специфичности с использованием
метода ВБ.
3.2. Прогноз доступности для метаболизма участков молекул субстратов изоформ ци гохрома Р0
Заключение.
Выводы.
Библиографический список использованной литерату ры
Приложение 1. Субстраты изоформ цитохрома Р0, использованные для
прогнозирования субстратной специфичности.
Приложение 2. Метаболические реакции веществ, использованные при
прогнозе доступности для метаболизма участков молекул субстратов изоформ цитохрома Р0.
Введение
Актуальность


Очевидно, что в результате таких превращений молекулы химических соединений становятся более полярными, и в некоторых случаях продукты метаболизма могут самостоятельно выводится через почки. В других случаях продукты метаболизма участвуют во второй стадии, где они подвергаются реакциям конъюгации 1. Предварительный метаболизм на цитохроме Р0 значительно облегчает реакцию веществ с ферментами конъюгации, поскольку дня реакций конъюгации используются гидроксильные группы, появившиеся в результате гидроксилирования, либо освободившиеся после деалкилирования полярные атомы азота и кислорода. Таким образом, цитохром Р0 участвует в процессе детоксикации ксенобиотиков. В то же время те же самые процессы с участием цитохрома Р0 могут приводить к совершенно противоположным результатам. Примером участия изоформ цигохрома Р0 как в процессе детоксикации, так и активации может служить метаболизм афлатоксина В1. Афлатоксин В1 обладает мутагенными и канцерогенными свойствами, благодаря образованию из него экзо8,9эпоксида, способного образовывать аддукты с молекулами ДНК 9. Образование экзо8,9эпоксида из афлатоксина В1 кагазизируется изоформами цитохрома Р0 1А2 и ЗА4, причм изоформа 1А2 играет доминирующую роль в катализе этой реакции при низких концентрациях афлагоксина В1, а изоформа ЗА4 при относительно более высоких . В то же время при низких концентрациях афлатоксина В1 изоформа цитохрома Р0 ЗА4 участвует в реакции ею ги дроке ил ирования, при этом происходит инактивация афлатоксина ВI . Как видно цитохром Р0 может участвовать как в процессах детоксикации ксенобиотиков, та к и в активации их до токсичных реагентов. Такую двойственность функций, очевидно, можно объяснить следующим образом. Система метаболизма ксенобиотиков, в том числе и цитохром Р0, за длительное время в процессе эволюции постепенно адаптировалась к детоксикации тех веществ, которые попадали в организм 2. За последнее время количество попадающих в организм ксенобиотиков многократно возросло и система детоксикации просто не имеет возможности адаптироваться к новым условиям за столь небольшой промежуток времени. Лекарственные вещества, также как и любые другие ксенобиотики, попадая в организм, подвергаются метаболизму, в том числе и при участии цитохрома Р0. В большинстве случаев образующиеся метаболиты обладают меньшей активностью, чем исходное лекарство, либо являются полностью неактивными 9. Примером такого метаболического процесса может являться образование из ацетаминофена при участии изоформ цитохрома Р0 2Е1, 2А6 и ЗА4 ацетилрбензохинонимина, обладающею гепатотоксичными свойствами 4 . С другой стороны изоформа цитохрома Р0 2А6 участвует также в образовании 3гидроксиацетаминофена, осуществляя тем самым инактивацию ацетаминофена . Как и в приведнном примере во многих других случаях активация и инактивация лекарственных веществ обычно осуществляется различными изоформами цитохрома Р0. Изоформы различаются по относительному содержанию в печени и по возможности регуляции их активности, и эти различия могут играть ключевую роль в восприимчивости организма к токсическому воздействию лекарств 3. В некоторых случаях метаболизм лекарственного вещества является необходимым для проявления его терапевтического эффекта. Таким примером является метаболическая активация противоопухолевых препаратов циклофосфамида, ифосфамида и других оксазофосфоринов с участием изоформ цигохрома Р0 2А6, 2В6, 2С9, 2С, 2С, ЗА4 и ЗА5 6. Основными путями метаболизма оксазофосфоринов являются 4гидроксилирование и 4деал копирование, причм первый пуль ведт к активации препаратов, а второй к образованию токсичных побочных продуктов . Примером направленного использования метаболических свойств цитохрома Р0 может служить разработка другого химиотерапевтического препарата АЫ. Известно, что опухолевые клетки харакгеризуются высоким уровнем содержания определнных изоформ цитохрома Р0, в частности изоформ подсемейства 1А и ЗА. Препарат А4Ы метаболизируется в опухолевых клетках на изоформах подсемейства ЗА с образованием цитотоксичного метаболита АС4 5.