Изучение спектра мутаций в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у больных семейной гиперхолестеринемией в Санкт-Петербурге

• Автор: Татищева, Юлия Александровна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 104 с. : ил

Атеросклероз коронарных сосудов и его осложнения в виде ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда являются одной из ведущих причин смертности в западных сгранах и России. Несмотря на то, чго атеросклероз являегся мулыифакториальным заболеванием, имеются и формы со строго детерминированным моногенньтм характером наследования. Эти формы являются наиболее тяжелыми и характеризуются ранним началом заболевания. К их числу относится семейная гиперхолестеринемия СГ, являющаяся и одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека в целом. СГ передается как аутосомнодоминатггный признак и встрсчаегся с частотой , i, . Пациенты с гетерозиготной формой СГ часто переносят инфаркты в возрасте уже лет. Заболевание вызвано мутациями в гене рецептора липопротеинов низкой плотности Л1, приводящими к потере способности рецептора эффективно удалять Л1П из кровотока. Снекгр мутаций гена рецептора ЛНП широк и специфичен для каждой популяции. К настоящему времени в мире идентифицировано более 0 мутантных аллелей гена рецептора ЛНП , . РАМН под руководством членкорреснондента РАМН В. С.Гайцхоки, а затем и в Институте ядерной физики РАН под руководством профессора Е. И.Шварца. До сих пор известно лишь несколько мутаций, вызывающих СГ в России , , i , , . Почти все обнаруженные до настоящего времени мутации гена рецептора Л1П являются новыми и нигде за рубежом не встречаются. Таким образом, изучение спектра мутаций при СГ в России представляется актуальным. С теоретической точки зрения подобное исследование позволит генетически охарактеризовать не изученную до сих пор Российскую популяцию, а с практической наладить ДНКдиагностику СГ в нашей стране. Научная новизна. В работе впервые описан ряд мутаций 7, 6, 8, А0Р и 8 гена рецептора ДНИ, вызывающих развитие СГ у жителей СанктПетербурга. Полученные данные существенно пополнили знания о спектре мугаций, встречающихся среди населения России. Все обнаруженные мутации оказались новыми и нигде за рубежом не выявлялись. Для всех встречающихся в популяции СанктПетербурга мутаций разработаны методы быстрой детекции при помощи специфических эндонуклеаз. Впервые в России обнаружен полиморфизм гена рецептора ЛИП СТ, ранее описанный за рубежом. Основной целью работы было изучить спектр мутаций гена рецептора ЛНП у пациентов с клинической картиной СГ в СанктПетербурге. ДНК родственников пациентов, у которых обнаружены мутации, с целью диагностики у них СГ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. К числу наиболее рапространенных моногенных заболеваний человека относится семейная гипсрхолестеринемия СГ I . Причиной этого аутосомнодоминантного заболевания является снижение скорости катаболизма липопротеинов низкой плотности ЛНП вследствие количественной недостаточности или дисфункции их специфическою рецептора, вызываемых мутациями в его гене i, , . Фенотипически проявляется в тяжлой форме гиперлипидемии типа На реже типа Иб. Для гиперлипидемии типа На характерно снижение скорости удаления ЛНП из крови, в связи с чем наблюдается повышение уровня общего холестерина, однако уровень триглицеридов остается в норме. При гиперлипидемии типа 6 уровень общего холестерина также повышен, но кроме того значительно повышается и уровень триглицеридов Лииовецкий, . Основными симптомами заболевания являются развитие коронарной недостаточности и инфаркты миокарда в относительно раннем возрасте. У больных СГ повышено соотношение холестеринфосфолипиды в ЛИП и снижено это соотношение в липопротеинах высокой плотности ЛВГ1, увеличено содержание холестерина и апопротеина В0 в плазме крови. Впервые семейная гиперхолестеринемия была описана в году Карлом Мюллером как болезнь, вызываемая врожденной ошибкой метаболизма, результатом которой у больных являлся высокий уровень холестерина в крови и ранние инфаркты миокарда , . Мюллер предположил, что СГ передается как детерминированная одним геном аутосомнодоминантная черта. Далее в середине х и начале х годов было показано, что клинически СГ существует в виде двух форм менее тяжелой гетерозиготной форме и более тяжелой гомозиготной форме. Частота гетерозиготной формы 1 на 0 во всех изученных популяциях i, , .