Влияние глюкозаминилмурамоилдипептида на биологическую активность цисплатина и фактора некроза опухолей-α

• Автор: Симонова, Мария Александровна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 113 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Программируемая клеточная гибель и фактор некроза опухолей

а

1.1.1 Пути реализации апоптоза.

1.1.2 Виды клеточной гибели, отличные от апоптоза.

1.1.3 ФНОа, история открытия, общая характеристика

1.1.4 Механизм действия ФНОа и его общие биологические эффекты.

1.1.5 Механизм действия ФНОа на клетки 9

1.2 Мурамоилпептиды.
1.2.1 Особенности химической структуры мурамоилпептидов
1.2.2 Биологическая активность мурамоилпептидов.
1.2.3 Клеткимишени мурамоилпептидов
1.2.4 Молекулярные механизмы биологического действия мурамоилпептидов
1.2.5 Использование мурамоилпептидов в противоопухолевой терапии.
1.2.6 Совместные эффекты мурамоилпептидов с различными веществами
1.3 Заключение
ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
2.1 Изучение противоопухолевого действия комбинации ЦПФНОаГМДП i viv
2.1.1 Изучение противоопухолевой активности комбинации
ЦПФНОаГМДП на модели аденокарциномы Эрлиха
2.1.2 Изучение противоопухолевой активности комбинации
ЦПФНОаГМДП на модели меланомы В
2.1.3. Изучение противоопухолевой активности комбинации
ЦПФНОаГМДП на модели лимфолейкоза Р8
2.1.4 Определение токсичности комбинации препаратов
ЦПФНОаГМДП
2.2 Исследование механизма потенцирующей активности ГМДП на цнтотоксичсский эффект ФНОа в отношении клеток Ь9 т уНго.
2.2.1 Влшшис ГМДП на ФНОанндуцированную гибель клеток 1.9
2.2.2 Исследование влияния ГМДП на секрецию ФНОа клетками Ь9.
2.2.3 Изучение влияния ГМДП на экспрессию рецепторов к ФНОа на поверхности клеток Ь9
2.2.4 Изучение влияния ГМДП на структуру хроматина клеток Ь9.
2.2.5 Исследование влияния ГМДП на прохождение клеток Ь9 но клеточному циклу
2.2.6 Изучение влияния ГМДП, ФНОа и их комбинации на мембранный электрический потенциал митохондрий клеток Ь9.
2.2.7 Изучение влияния ГМДП на фрагментацию ДНК в процессе ФНОазависимой гибели клеток Ь9
2.2.8 Изучение влияния ГМДП на ФНОаиндуцированную продукцию супероксиданиона в клетках Ь9.
2.3 Заключение.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


ПКГ играет несомненную роль в процессах развития и дифференцировки, особенно в эмбрионах она обеспечивает удаление клеток, нужных лишь на короткое время в процессах эмбрионального морфогенеза и синаптогенеза. ПКГ в иммунных процессах позволяет элиминировать клеткимишени например, инфицированные вирусами клетки и аутореактивные В и Тлимфоциты. Например, Тлимфоцитов элиминируется в процессе апоптоза в тимусе. Еще одна функция ПКГ удаление поврежденных клеток. Апоптотическая программа может активироваться при повреждении клеток или стрессе. Например, клетки с поврежденной ДНК могут быть элиминированы посредством запуска программ гибели до того, как могут быть накоплены мутации и реализована возможность перерождения этих клеток в опухолевые 1,6. В развитии апоптоза обычно выделяют три стадии индукторную, эффекторную стадии и стадию деградации. Если две последних стадии, как правило, едины для всех разновидностей апоптоза, то первая стадия проявляется весьма разнообразно в зависимости от типа клеток и индукторных факторов 1,2, 7. В животных клетках аиогггоз в большинстве случаев реализуется с помощью каспаз эволюционно консервативных цистеиновых протеи наз, которые специфически расщепляют молекулы белков после остатков аспарагиновой кислоты. Каспазы играют важную роль не только в апоптозс, но и в ряде других физиологических процессов, в основном, связанных с воспалением каспаза1. Апоптотические каспазы принято делить на два класса инициаторные каспазы2, 8, 9 и , и эффекторные, каспазыЗ, 6 и 7. Иницнаторные каспазы содержат большой 1концевой регион, состоящий из одного или более функционально важных адаптерных доменов. У эффекторных каспаз такие домены отсутствуют. Инициаторные каспазы активируются через автопроцсссинг протеолитическое саморасщенление, индуцированный их олигомеризацией. Эффекторные каспазы активируются другими протсиназами, включающими в себя инициаторные каспазы и гранзим В. В результате протеолитического расщепления эффскторной каспазы происходит образование активного фермента гетеродимера из двух субъединиц с молекулярными массами примерно и кДа. Активация каспаз приводит к деградации ряда белков, например, ламинов, армирующих ядерную мембрану, что ведет к характерным изменениям в ядре. Разрушаются белки, участвующие в регуляции цитоскелета, происходит инактивация и нарушение регуляции белков, участвующих в репликации и репарации ДНК, сплайсинге мРНК. Также происходит расщепление антиапоптозных белков Вс ДНКаз, ответственных за фрагментацию ДНК, что ведет к межнуклеосомной фрагментации ДНК с образованием фрагментов ДНК, кратным по длине и молекулярной массе нуклеосомным фрагментам 00 п. Все многообразие механизмов индукции апоптоза можно поделить на две группы в зависимости от того, поступает ли сигнал предвестник гибели в клетку извне или он возникает непосредственно внутри клетки. Внешняя индукция гибели осуществляется с помощью физиологических индукторов, действие которых реализуется через клеточные рецепторы. К таким рецепторам смерти принадлежат члены семейства рецепторов фактора некроза опухолей, и, в первую очередь лиганд , 1 лиганд , 3, 4 и 5 лиганд I i Ii i. Связывание лиганда с рецептором приводит к агрегации тримеризации последних и их связыванию с адаптерными молекулами. Адаптерныс молекулы, связавшись с рецепторами, вступают во взаимодействие и активируют инициаторные каспазы для , 1, 3, 4 и 5 это каспаза8, а для , 4 и 5 также каспаза см. Взаимодействие адаптера с рецептором осуществляется через гомофильные белокбел ковые взаимодействия небольших доменов, названных доменами смерти i, которые у разных молекул имеют сходную структуру и содержат шесть аспиральных участков. Так, домены смерти участвуют во взаимодействии рецептора с адаптером i i. Домены i участвуют во взаимодействии адаптера с прокаспазой8. Образующиеся комплексы 38, называются I Ii ii x.