Биологическая активность новых оксигенированных производных стигмастана и эргостана в клетках Hep G2 и MCF-7

• Автор: Мехтиев, Ариф Раминович
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 93 с. : ил.

Высоким фармакологическим потенциалом обладают природные изоиреноиды, в частности стерины растительного и микробного происхождения, а также продукты их химической трансформации. Наибольшее значение имеют оксигенированные производные растительных и микробных стсринов, которые являются близкими структурными аналогами оксистеринов важнейших регуляторных молекул в организме млекопитающих 1. Природные оксистерины полярные производные, образующиеся из холестерина в разных тканях организма, являются промежуточными продуктами метаболических превращений холестерина в стероидные гормоны и желчные кислоты. При физиологических концентрациях оксистерины регулируют биосинтез, метаболизм и транспорт изопреноидов, липидов, желчных кислот, углеводов, играют важную роль в процессах клеточной дифференцировки и апоптоза обзоры . Неоднократные попытки использования природных оксистеринов в качестве фармакологических регуляторов липидного обмена потерпели неудачу. Оксигенированные производные ряда холестана, являясь природными метаболитами, при их использовании в физиологических концентрациях быстро метаболизировагш в печени с образованием нормальных желчных кислот и не оказывали эффекта в экспериментах ш уш. Использование оксистеринов в концентрациях, на порядки превышающих физиологические, вызывало у подопытных животных многочисленные побочные эффекты изза наличия в организме млекопитающих большого количества потенциальных мишеней для соединений стсринового ряда. В литературе имеются только отдельные упоминания об исследовании продуктов окисления основных растительных стеринов см. В лаборатории Синтеза физиологически активных соединений ГУ НИИ БМХ РАМН был осуществлен синтез новой серии оксигенированных производных стигмастана и эргостана. Основу проекта составляет гипотеза, что направленная химическая трансформация доступных молекул эргостерина и стигмастерина представляет собой перспективный путь получения новых оксистеринов, обладающих регуляторной активностью в клетках млекопитающих и проявляющих пролонгированный эффект но сравнению с аналогичными производивши ряда холсстана. Данная диссертация является частью этого проекта. Изучение биологической активности и оценка фармакологического потенциала новых оксигенированных производных стигмастана и эргостана в клетках гспатобластомы человека линии 2 и карциномы молочной железы человека линии 7. Выбор вышеуказанных клеточных культур был обусловлен тем, что клетки 7 и 2 являются стандартными моделями для первичного тестирования потенциальных противоопухолевых препаратов и регуляторов липидного обмена, соответственно. Кроме того, исследование биологической активности оксигенированных произзодных стигмастана и эргостана в клетках 2 особенно интересно, поскольку в клетках печени регуляторно активные производные холестана быстро деградируют, теряя активность. Оценка влияния новых оксигенированных производных стигмастана и эргостана на жизнеспособность и пролиферацию клеток МСР7 и Иер исследование цитотоксичности наиболее активных соединений. Изучение влияния оксигенированных производных стигмастана и эргостана на биосинтез холестерина в клетках Нер в2 исследование Е5аэргоста8 ,диенонЗрола, 8,8,оксидо5осэргост8енонЗрола и Я,К,оксидо5аэргост8енонЗрола в качестве регуляторов метаболизма холестерина в клетках печени. Ахолестеринацил грансферазы в клетках Нер . Исследование влияния 8,8,оксидо5аэргост8снонЗрола и К,,оксидо5аэргост8енонЗРола на метаболизм экзогенного холестерина в клетках Нер . МСР7 и Нер . В результате проведенных исследований установлена высокая цитотоксичность К,Я,оксидо5аэргост8снонЗрола в клетках МСР7. В результате проведенных исследований установлено, что А8кетопроизводцыми эргостана подавляют биосинтез и регулируют метаболизм холестерина в клетках Нер , причем различия в биологической активности определяются структурой боковой цепи и стереохимической конфигурацией атомов С и С. Зрол и Я,,оксидо5аэргост8енонЗрол оказывают различное влияние на биосинтез холестериловых эфиров и активность АС АТ в клетках Нер . Зрол и К,К,оксидо5аэргост8еноыЗрол активируют метаболизм экзогенного холестерина в клетках Нер . В разделе 2.