Анализ генетических факторов предрасположенности к рассеянному склерозу : Геномное типирование аллелей гена DRBI и микросателлитных повторов в главном комплексе гистосовместимости

• Автор: Судомоина, Марина Анатольевна
• Шифр специальности: 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2000
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 93 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные стратегии поиска генов, определяющих предрасположенность к РС

1.2. Полный геномный поиск.

1.3. Рассеянный склероз и НЬАгены главного комплекса гистосовместимости

1.4. Рассеянный склероз и неНЬА гены, вовлеченные в аутоиммунные реакции.

1.5. Митохондриальные гены и рассеянный склероз.

1.6. Перспективы изучения генетической предрасположенности к РС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов ОЯВ1 у больных РС русской национальности из центрального региона России и в контрольной группе
3.2. Сравнительный анализ распределения аллелей и генотиповПРВ1.
3.3. Анализ полиморфизма длины фрагментов локуса факторов некроза опухолей,
содержащих микросателлиты ТМЕа и ТЬ
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


На 0 ООО ООО населения приходится довольно значительное число больных РС не менее ООО. Однако, для русской популяции больных РС до последнего времени не проводили геномного типирования в области Н1. А класса И, где локализованы основные геныкандидаты для этого заболевания и выявлено существование этнических различий в связанных с РС аллелях. Данные но серотипированию антигенов И1А класса 1 в России выявили положительную ассоциацию РС с В7, как это наблюдается и в других популяциях, а также ряд слабых связей с некоторыми другими А и Всеротипами. Геномного типирования в области НЬА класса III, в том числе в локусе ФНО, для русской популяции больных РС также не проводилось. Для группы больных РС и здоровых доноров из Центральной России проведено геномное типирование аллельных вариантов высокой ЮТа и ТЫРЬ в локусе ФНО и популяционный анализ их ассоциации с заболеванием. Постановка диагноза, отбор больных с диагнозо1 достоверный РС и последующие клинические наблюдения осуществлялись на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ д. А Н. Рассеянный склероз РС хроническое воспалительное, предположительно аутоиммунное заболевание, характеризующееся многоочаговой демиелинизацией в центральной нервной системе ЦНС. Количество больных РС составляет примерно 0,3 от общей популяции при этом заболевание более распространено среди женщин. Первые данные о возможной генетической предрасположенности к РС были получены из эпидемиологических исследований, указывающих на разную частоту РС в разных этнических группах, проживающих на одной территории. РС чаще встречается в семьях больных РС, чем в популяции в целом 1. Можно считать доказанным, что развитие РС зависит и от генетической предрасположенности человека, и от воздействия внешней среды. Среди факторов внешней среды, увеличивающих риск заболевания, большое значение имеют климатогеографические характеристики среды обитания, экологические воздействия и инфекционные агенты Однако, не обнаружено достоверно какоголибо одного внешнего воздействия или инфекционного начала, являющихся первопричиной заболевания 2. В то же время, семейные исследования, включающие наблюдения близнецов, сестер и братьев сносов, сестер и братьев по одному из родителей полусибсов и приемных детей, показывают преимущественную роль генетических факторов в сравнении с воздействиями внешней среды в формировании восприимчивости к РС. Величина относительного риска ОР заболевания для родственников больных РС в раз выше, чем в популяции в среднем 5. В двух обширных семейных исследованиях, проведенных в Канаде и Великобритании, показано систематическое уменьшение ОР в зависимости от генетической дистанции по отношению к пробанду при этом не наблюдалось разницы для родственников по материнской и отцовской линии 4, 6. Таким образом, если не считать относительно низкой популяционной частоты, РС является типичным мультифакториальным или, как предпочитают теперь говорить, комплексным, заболеванием Действительно, его диагноз устанавливают только при совпадении нескольких клинических критериев , а передача заболевания в семье происходит не по Менделевскому типу наследования . При этом увеличение ОР с 35 до у монозиготных близнецов но сравнению с дизиготными, по данным разных исследователей , , а также более чем в два раза для полных сносов по сравнению с полусибсами 4 предполагает полигенное олигогенное наследование. Для идентификации генов, определяющих генетическую предрасположенность к полигенным заболеваниям, используют две основные стратегии целенаправленное выяснение . Обе они были использованы при исследовании РС. Подходы для установления роли геновкандидатов или значения отдельных областей генома состоят в анализе их ассоциации иили сцепления с заболеванием. Об ассоциации судят исходя из сравнения частот аллелей гена или генегического маркера в группах больных и здоровых индивидов из одной популяции. При обнаружении статистически достоверных различий данный генетический маркер считается ассоциированным с болезнью.