Биохимические аспекты и экспериментальная оценка фармакологической активности полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой

• Автор: Щекина, Ирина Анатольевна
• Шифр специальности: 03.00.04, 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Воронеж
• Количество страниц: 183 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Кислота ацетилсалициловая. Биохимизм фармакологического действия и применения.

1.2. Синтетические полимеры медицинского назначения. Обоснование синтеза и исследование физикохимических свойств полимерного

водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой ИАСК

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Методы исследования на биохимические основы свертывающей

системы и структурные элементы крови субстанции ПАСК в сравнении с монопрепаратами АСК, ноливинилпирролидоном ПВП, смеси АСК с ПВП
и сополимера Мвинилпирролидона с И3хлор2гидроксипропилвинилуаминомасляной кислотой ФПВГ1

2.2. Методы исследования гепатопротекгорной активности ИАСК и АСК

2.3. Патоморфологические исследования.
2.4. Методы исследования ангиагрегационной и реологической активности ИАСК в сравнении с АСК.
2.5. Методы исследования жаропонижающей, противовоспалительной, анальгетической активности субстанции ИАСК
2.6. Методы исследования эффективных доз и острой
токсичности ИАСК
2.7. Методы оценки антиишемического действия соединения ИАСК в
сравнении с АСК.
Глава 3. Собственные исследования.
3.1. Исследование влияния ИАСК на биохимию свертывающей системы крови и структурные элементы крови в сравнении с монопрепаратами АСК, поливинилпирролидон ПВП, смеси АСК с ПВП и сополимера винилпирролидона с Ы3хлор2гидроксипропилвинилуамино
масляной кислотой ФГГОП в хроническом эксперименте.
3.2. Исследование гепатопротекторной активности ИАСК и АСК.
3.3. Патоморфологические исследования
3.4. Исследование антиагрегационной и реологической активности
ИАСК в сравнении с АСК.
3.5. Исследование жаропонижающего, противовоспалительного и анальгетического действия ИАСК
3.6. Определение острой токсичности ИАСК.
3.7. Исследование антиишемического действия соединения ИАСК в
сравнении с АСК
Обсуждение результатов.
Выводы.
Научнопрактические рекомендации.
Список литературы


Торможение синтеза или инактивации медиаторов воспаления. Модификация субстрата воспаления, т. В целом механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов до недавнего времени объясняли в наибольшей степени угнетением синтеза простагландинов. В последние годы стало очевидным, чю в простагландиновую гипотезу укладываются терапевтические эффекты только низких, но не высоких доз НПВП. Полагают, что анионные свойства НПВП позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая клеточную активацию на ранних стадиях воспаления. Имеются данные о том, что НПВП повышают уровень внутриклеточного кальция в Тлимфоцитах, что ассоциируется с увеличением пролиферации Тлимфоцитов и синтезом ИЛ2. Одним из возможных механизмов противовоспалительного действия НПВП является прерывание активации нейтрофилов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка Обелок. Таким образом, эффект НПВП может опосредоваться как минимум двумя механизмами в низких концентрациях они взаимодействуют с комплексом арахидонатциклооксигеназа, предотвращая образование стабильных простагландинов, а в высоких блокируют ассоциацию арахидоната с вбелком, который способствует клеточной активации. Большинство этих эффектов проявлялось при концентрации НПВП, существенно выше терапевтической, и не коррелировало с их противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. В г. . V. . i и . ii расшифровали фундаментальный механизм действия НПВП, связанный с ингибицией синтеза циклооксигеназы ЦОГ ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты предшественника простагландинов ПГ. В том же году . V выдвинул гипотезу о том, что именно антииростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетичсского действия. Но особенно большой прогресс в расшифровке механизмов действия НПВП был достигнуг в начале х годов 6. Появились новые данные, касающиеся фундаментального значения ПГ как центральных паракринноаутокринных медиаторов важнейших процессов, протекающих в организме человека эмбриогенез, овуляция и беременность, костный метаболизм, рост и развитие клеток нервной системы, репарация тканей, функция почек и ЖКТ, тонус сосудов и свертывание крови, иммунный ответ и воспаление, клеточный апоптоз и др. Установлено, что эти эффекты опосредуются связыванием ПГ с цитоплазматическими ЕР1 для ПГг и ядерными , и рецепторами, действующими напрямую как факторы транскрипции , . Наконец, было открыто существование двух изоформ ЦОГ, которые, несмотря на определенную структурную гомологию, функционируют как отдельные, независимые ферментные системы, существенно различающиеся по характеру регуляции экспрессии и локализации соответствующих генов. ЦОГ2 как в эндоплазматическом ретикулуме, гак и в ядерной мембране, причем ЦОГ1 и ЦОГ2 используют различные пулы арахидоновой кислоты, которые метаболизируются под влиянием различных стимулов . Полагают, что ядерная локализация ЦОГ2 позволяет ей взаимодействовать с перечисленными выше ядерными ПГрецепторами и регулировать экспрессию некоторых клеточных генов ,, 7. Сочетание противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств, практически, у всех НПВП нельзя считать случайным. Ряд медиаторов воспаления брадикинин, простагландины вызывают ощущение боли и лихорадки. Поэтому, подавляя эти медиаторы, противовоспалительные средства дают анальгетический и жаропонижающий эффекты. Некоторую роль играет также блокада данными средствами периферических болевых рецепторов. В то же время влиянию на нервные центры терморегуляции и болевого восприятия вопреки прежним взглядам не придается большого значения. Однако, несмотря на возможную взаимосвязь этих эффектов, необходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного сочетания степень выраженности противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего эффектов у отдельных препаратов из группы НПВП неодинаковая.