Комплексный анализ полиморфизма генов иммунного ответа при рассеянном склерозе у русских

• Автор: Андреевский, Тимофей Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2007
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 103 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и клиникоэпидемиологическая характеристика РС

1.1.1. Клинические признаки РС

1.1.2. Эпидемиология РС

1.1.3. Этиология РС

1.2. Стратегии анализа генетической предрасположенности

1.3. Полный геномный поиск

1.4. Подход генкандидат

1.4.1. Принципы выбора геновкандидатов при исследованиях РС и некоторые результаты этих исследований для отдельных генов
1.4.2. Ассоциации РС с несколькими полиморфными участками генома
1.4.3. Ассоциации полиморфных участков генома с клиническими вариантами РС
1.5. Сравнение результатов полного геномного поиска и подхода генкандидат и оценка перспектив исследования генетической предрасположенности к РС.
1.6. Обоснование выбора геновкандидатов для РС
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Использованные реактивы
2.2. Объект исследования
2.3. Организация данных
2.4. Выделение геномной ДНК из периферической крови
2.5. Гсиомное типирование
2.5.1. Геномное типирование полиморфного участка в гене ССИ5
2.5.2. Геномное типирование полиморфного участка в положении первого экзона гена СТ1Л4
2.5.3. Геномное типирование полиморфных участков в гене
2.5.4. Геномное типирование других полиморфных участков
2.6. Статистический анализ
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ полиморфизма ССЯ5Д
3.2. Анализ полиморфизма полиморфизма СПА4
3.3. Анализ полиморфизма гена 73
3.4. Поиск ассоциаций РС с сочетанием аллелей полиморфных участков с применением стандартных подходов на основе точного критерия Фи шера
3.5. Поиск ассоциаций клинических вариантов РС с аллелями полиморфных участков с применением стандартных подходов
на основе точного критерия Фишера
3.6. Анализ базы данных с применением алгоритма АРБатр1ег
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Несмотря на многочисленные усилия исследователей, вопрос о факторах генетической предрасположенности к РС далек от своего разрешения. Одной из основных причин этого может являться клиническая и возможная генетическая гетерогенность. Другой причиной, затрудняющей получение однозначных выводов, является, судя по всему, отсутствие для РС главногоых генаов. Кроме того, исследование вклада в заболевание нескольких генов наталкивается на проблему необходимости большого количества статистических расчетов и недостаточной мощности существующего в настоящий момент в мире математического аппарата для таких расчетов. В целом, подход генкандидат в данный момент представляется более перспективным и более успешным, чем полный геномный поиск, и в настоящей работе тоже применяется этот подход. Целью настоящей работы является проведение комплексного анализа вклада полиморфных участков генов иммунного ответа и их сочетаний в формирование генетической предрасположенности к РС иили вариантам его клинического течения у русских. Исходя из сложившихся представлений о полигенной природе РС, было принято решение разработать математический алгоритм, позволяющий провести компьютерный анализ сочетанной встречаемости аллелей и генотипов различных генов в группах больных РС и здоровых. Создать способ организации, пополнения, представления и хранения данных, позволяющий эффективно анализировать вклад аллельных вариантов генов в развитие и особенности течения полигенных заболеваний. Провести геномное типирование функционально значимых полиморфных участков генов СС СТЬА4 и 7X77 Дл неродственных больных РС русской этнической принадлежности и соответствующей контрольной группы. С помощью полученной базы данных повести анализ ассоциации аллелей и генотипов исследованных генов с развитием и вариантами клинического течения РС методом случайконтроль с использованием стандартного статистического анализа на основе точного критерия Фишера. На материале полученной базы данных доказать эффективность разработанного при нашем участии биоинформатического алгоритма АР5ашр1сг по его способности выявлять уже найденные ранее ассоциации аллелей с РС у русских. С помощью полученной базы данных и алгоритма АР5атр1ег провести комплексный анализ ассоциации РС с сочетаниями аллелейгенотипов всех гснотипированных полиморфных участков генов иммунного ответа. Научная новизна. В настоящем исследовании впервые проводится исследование полиморфизма гена ГОТ7 РС у русских. Кроме того, в настоящем исследовании впервые проводится комплексный анализ совместного вклада в развитие РС полиморфных участков в генах ССЯ5, СТЬА4 и ТОРр1 с применением как стандартных статистических методов, так и вновь разработанного биоинформатического алгоритма АРБатркг. Настоящая работа представляет собой целостное систематическое исследование вклада функционально значимых полиморфных участков в 6 генах иммунного ответа или рядом с ними в развитие РС у русских. В настоящей работе впервые выявлена ассоциация с РС сочетанного носительства аллелей ССЯ5А и ОЯВ1. Впервые показана негативная ассоциация совместного носительства аллелей ССЯ5А и ЖВ1 с ранним дебютом заболевания лет. Впервые применен новый статистический алгоритм АРБатркг и с его помощью выявлены ранее не обнаруженные ассоциации РС с совместным носительством двух триаллельных сочетаний фЯВ1 3, 9ТОЩНС и СТШЮ и 8ШВ1, 2 и СТ1А40. До настоящей работы ни в одной этнической группе не было описано ассоциации РС с какимлибо триаллельным сочетанием. Важно отметить, что группы носителей этих сочетаний среди больных РС являлись непсрссскающимися, что впервые наглядно свидетельствует о генетической гетерогенности РС как полигенного заболевания. Практическая значимость работы. Изучение РС на молекулярногенетическом уровне может в будущем позволить индивидуально оценивать степень риска его развития у индивидов, разработать эффективные основы профилактики с учетом генетической конституции и особенностей образа жизни отдельного индивида.