Полиморфные маркеры генов, ассоциированные с психологическими признаками и риском развития психических расстройств

• Автор: Монахов, Михаил Владимирович
• Шифр специальности: 03.00.03, 03.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 115 с. : ил.

Оглавление
ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. МЕТОДЫ ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ.

2. ГЕНЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ АНОРМАЛЬНОГО ПОВЕДЕНИЯ.

2.1. СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМА.

2.2. ДОФАМИНОВАЯ СИСТЕМА.

2.3. ФЕРМЕНТЫ, ИНАКТИВИРУЮЩИЕ НЕЙРОМЕДИАТОРЫ.

2.4. ДРУГИЕ ГЕНЫ.

3. АЛКОГОЛИЗМ И ФЕРМЕНТЫ, УТИЛИЗИРУЮЩИЕ ЭТАНОЛ

5. ГЕНЕТИКА ВНИМАНИЯ

6. ВЫВОДЫ ИЗ ОБЗОРА ЛИТЕРАТУРЫ
МАТЕР АЛЫ И МЕТОДЫ
1. ВЫБОРКА БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ
2. ВЫБОРКА, ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ПРИ ПОИСКЕ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ ВНИМАНИЕМ
3. ВЫБОРКА, ИССЛЕДОВАННАЯ С ПОМОЩЬЮ ЛАБОРАТОРНОЙ ИГРЫ ДИКТАТОР. ОПИСАНИЕ ИГРЫ.
4. ПОДГОТОВКА ОБРАЗЦОВ КРОВИ
5. ВЫДЕЛЕНИЕ ДНК ИЗ КРОВИ С ПОМОЩЬЮ НАБОРА ДНКСОРБА
6. ВЫДЕЛЕНИЕ ДНК ИЗ ВОЛОСЯНЫХ ЛУКОВИЦ.
7. ВЫДЕЛЕНИЕ ДНК ИЗ ОБРАЗЦОВ КРОВИ ФЕНОЛХЛОРОФОРМНЫМ МЕТОДОМ.
8. 5НУКЛЕАЗНЫЙ АНАЛИЗ.
8.1. ГЕНОТИПИРОВАНИЕ С ПОМОЩЬЮ 5МГУКЛЕАЗНОГО АНАЛИЗА.
8.2. НУКЛЕОТИДНЫЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ФЛУОРЕСЦЕНТНЫХ ЗОНДОВ
И ПРАЙМЕРОВ
9. АЛЛЕЛЬСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПЦР.
9.1. ГЕНОТИПИРОВАНИЕ С ПОМОЩЬЮ АЛЛЕЛЬСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПЦР
. ШШ.
.1. ГЕНОТИПИРОВАНИЕ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДА
. ПРОЦЕДУРА УДЛИНЕНИЯ ПРАЙМЕРОВ РЕР
.1. ГЕНОТИПИРОВАНИЕ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДА РЕР
. АНАЛИЗ МИКРОСАТЕЛЛИТОВ С ПОМОЩЬЮ ПЦР С
ФЛУОРЕСЦЕНТНО МЕЧЕНЫМИ ПРАЙМЕРАМИ С ПОСЛЕДУЮЩИМ КАПИЛЛЯРНЫМ ЭЛЕКТРОФОРЕЗОМ.
. СТАТИСТИЧЕСКИЙ .АНАЛИЗ.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
1. ОБЩИЙ ХОД РАБОТЫ
2. РАЗРАБОТКА И ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИК ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ
2.1. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ГЕНОТИПИРОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ 5НУКЛЕАЗНОГО АНАЛИЗА. ПРОВЕРКА ТОЧНОСТИ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ ПРЯМОГО СЕКВЕНИРОВАНИЯ ГЕНОМНОЙ ДНК
2.2. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ГЕНОТИПИРОВАНИЯ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДА II
2.3. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА 1 ГЕНА 1 С ПОМОЩЬЮ АЛЛЕЛЬСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПЦР.
2.4. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ СОАГГ, 4, I2, С ПОМОЩЮ ПРОЦЕДУРЫ УДЛИНЕНИЯ ПРАЙМЕРОВ.
2.5. РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ.
3. АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ И ГАПЛОТИПОВ
ГЕНА 2 С ШИЗОФРЕНИЕЙ, АЛКОГОЛИЗМОМ И АЛЬТРУИСТИЧЕСКИМ ПОВЕДЕНИЕМ
4. АССОЦИАЦИЯ МАРКЕРА 4 ГЕНА С ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ ЗРИТЕЛЬНЫМ ВНИМАНИЕМ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
вывода.
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В общем случае ставится задача найти гены, полиморфные маркеры которых ассоциированы с тем или иным нарушением поведения либо с определнными психологическими признаками. Однако, психические расстройства и психологические признаки зависят от нарушения сложных функций нервной системы, а их формирование зависит от взаимодействия множества генов. Вместе с тем мутации генов нервной системы имеют сложный и плейотропный эффект. Они приводят к большой гетерогенности психических нарушений, начиная от слабо выраженных и заканчивая значительными, полностью дезорганизующими поведение. Вс это резко затрудняет исследования. Результат зависит от применяемого метода обработки данных, от выбора групп пациентов, от используемых психологических тестов. Во многих работах демонстрируется, что исследуемый ген так или иначе связан с определнным психическим расстройством, по как правило отсутствуют чткие выводы, позволяющие прогнозировать болезнь по генетическим признакам. Практически в случае каждого кандидатного гена, способного регулировать поведение, встречаются взаимно противоречащие выводы о влиянии определнного полиморфизма на психику. Чем дольше изучается тот или иной полиморфный локус, тем больше имеется работ, подтверждающих его ассоциацию с тем или иным заболеванием, и работ, эту ассоциацию опровергающих. Даже если выводы положительны, редко можно утверждать, что один из аллелей гена вызывает определнное поведение. Скорее следует говорить о вероятности встретить нарушения среди носителей аллеля. Часто эта вероятность не очень велика по сравнению с вероятностью для контрольной выборки. Если число работ, затрагивающих определнный полиморфизм, достаточно велико, появляется возможность провести метаанализ, то есть статистическое исследование, охватывающее несколько выборок, проверенных ранее. То зачастую даже результаты метаанализа не позволяют подтвердить наличие ассоциации. Например, метаанализ был проведн для генов серотинэргичсской системы в работе v5 Вепке ег а1. В чм причина этой неудачи Вероятно, для выявления взаимосвязи между генотипом и поведенческим фенотипом необходимо учитывать полиморфизм не одного гена, а нескольких, а также эффекты взаимодействия между ними. Логичным будет предположить, что человек, несущий одновременно мутации генов рецептора и транспортра серотонина, будет обладать другим фенотипом, нежели носитель лишь одной мутации. Также можно предположить. Вместе с тем, одни и те же психические расстройства особенно такие полиморфные как шизофрения, вероятно, могут быть вызваны различными мутациями, что опять же делает предпочтительным анализ определнного набора полиморфизмов. Помимо того, надо учитывать, что в большинстве случаев анализируются полиморфизмы, изменяющие структуру белка. Однако, существуют данные, указывающие, что функциональное значение могут иметь и другие полиморфизмы, например, меняющие пространственную структуру мРНК, или расположенные в генах, кодирующие регуляторные нетранслируемые РНК. Так показано, что полиморфизмы С7Т и СА гена 2 меняют стабильность и скорость трансляции мРНК 2 i, i . Для идентификации генов, отвечающих за психические нарушения, применяются разнообразные методы генетики и молекулярной биологии. Ценную информацию может дать анализ хромосомных перестроек у членов семей, в которых те или иные нарушения передаются по наследству из поколения в поколения. Гак, в частности, был идентифицирован ген II i i ii, который разрушается при трапелокации, встречающейся в семьях с наследственным психозом. Гены СОМТ и 8 находятся в хромосомном локусе , делеции в котором встречаются у людей, страдающих психозом, в раз чаще, чем у здоровых i i . Универсальным способом локализации геновкапдидатов является анализ сцепления. Полногеномный анализ, затрагивающий маркеры на всех хромосомах, позволяет выявить локусы, которые с большой долей вероятности содержат геныкандидаты, а более точное картирование уточнить расположение этих генов.