Характеристика спектра генов, экспрессия которых повышается при образовании В-клеточных не-ходжкинских лимфом, ассоциированных с ВИЧ-1

• Автор: Калмырзаев, Болот Боромбаевич
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1999
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 127 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Общая характеристика онкогенеза.

1.1. Онкогены

1.2. Геньнсупрессоры опухолей

Глава 2. Вирусная трансформация клеток.

2.1. РНКсодержащие вирусы

2.1.1. Вирусные онкогены как факторы онкогенеза.

2.1.2. Инсерционный мутагенез

2.1.3. Вирусный онкогенез через трансактивацию клеточных генов
2.2. ДНКсодержащие вирусы
Глава 3. Молекулярные механизмы лимфомогенеза.
3 1. Генетические изменения, сопровождающие лимфомогенез
3.1.1. Активация онкогенов в результате точковых мутаций
3.1.2. Активация онкогенов в результате хромосомных перестроек
3.1.3. Активация онкогена в результате амплификации гена .
3 2 Вирусы, ассоциированные с лимфомогенезом
3.2.1. ДНКсодержащие вирусы приматов.
3.2.2. РНКсодержащие вирусы приматов.
Глава 4. ВИЧ1 ассоциированные лимфомы.
4.1. Клеточная классификация
4 2 Молекулярные особенности ВИЧассоциированных 1МН1.
4.3 Механизмы ВИЧассоциированного лимфомогенеза
4.3.1. Роль ВИЧ в лимфомогенезе.
4.3.3. Роль ЕВУ в лимфомогенезе.
4.3.2. Дерегуляция онкогена стус
4 3.4. Другие генетические аномалии, встречающиеся в ВИЧассоциированных
лимфомах
4 3.5. Мультифакториальная модель.
4.4. Б ассоциированный лимфомогенез у обезьян.
ЧАСТЬ II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.
Глава 1. Анализ экспрессии генов, ассоциированных с Вклеточным
ЛИМФОМОГЕНЕЗОМ, В КЛЕТКАХ ЦЕНТРОБЛАСТНОЙ И ИММУНОБЛАСТНОЙ ЛИМФОМ
1 1 Анализ экспрессии генов, ассоциированных с Вклеточным
лмфомогенезом, методом
1 2. Анализ экспрессии генов, ассоциированных с Вклеточным
лимфомогенезом, методом гибридизации в точках.
Глава 2. Создание библиотек вычтенных лимфомоспецифических кДНК.
2.1. Вычитающая гибридизация
2,2 Дифференциальный скрининг вычтенных библиотек кДНК
Глава 3. Характеристика кДНК, селектированных из центробластной лимфомы
3.1 Последовательности, не имеющие гомологии с известными генами
3.2 Последовательности, имеющие гомологию с клонированными ранее кДНК неизвестной природы .
3.3 Последовательности, имеющие гомологию с известными генами
3.4. Анализ слитой последовательности .
3.4.1. Характеристика слитого транскрипта .
3 4.2 Геномная перестройка в цетробластной лимфоме ответственна за
формирование химерного гена .д
3.4.3 Дополнительные доказательства существования геномной перестройки
лд в клетках центробластной лимфомы
Глава 4. Характеристика кДНК, селектированных из иммунобластной лимфомы .
4.1 Анализ экспрессии в клетках центробластной лимфомы митохондриальных генов, повышенно экспрессирующихся в клетках иммунобластной лимфомы.
ЧАСТЬ IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
1 Повышенная экспрессия гена в клетках лимфом.
2 Хромосомная перестройка X в клетках центробластной лимфомы
3 Экспрессия митохондриальных генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования. в клетках лимфом .
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Конечной точкой приложения мишенью всех указанных факторов в клетке является геном. Контроль процессов клеточного роста, дифференцировки и межклеточных взаимодействий в организме осуществляет множество специализированных регуляторных генов. И среди основных причин злокачественного перерождения клеток в настоящее время называют изменения нарушения структуры и регуляции активности этих контролирующих клеточный цикл генов Кроме того, существуют механизмы агтолтоза и ограничения общего числа генераций, которые защищают организм, когда система начинает ломаться изза возникающих в ней ошибок Опухолевые клетки, благодаря мутациям и сверхпродукции некоторых онкогенных белковых факторов, преодолевают эти предохраняющие механизмы, выходят из нормального клеточного цикла и приобретают способность к неограниченному росту. Большое значение для исследования фундаментальных механизмов злокачественного перерождения клеток имело открытие онкогенов. Онкогены впервые были обнаружены в процессе исследования опухолеродных ретровирусов на моделях птиц и грызунов, и были идентифицированы как факторы, ответственные за процесс злокачественной трансформации. В геноме этих вирусов, которые были названы остротрансформирующими вирусами, содержались инкорпорированные копии отдельных генов млекопитающих еИеКп е Вирусные онкогены дают возможность остротрансформирующим вирусам более эффективно стимулировать пролиферацию инфицированных клеток и. Нормально функционирующие клеточные прототипы вирусных онкогенов протоонкогены играют важную роль в различно сигнальных метаболических путях, которые регулируют эмбриональное развитие, обновление клеток в зрелых тканях, дифференциацию и программированную клеточную гибель. Процесс приемапередачи сигналов начинается в клеточной мембране, вовлекает множество посредников в цитоплазме и заканчивается в ядре активацией факторов транскрипции, которые позволяют продвигать клетку через фазы клеточного цикла. Протоонкогены, которые кодируют различные компоненты, участвующие в этом каскаде, могут мутировать, превращаясь в онкогены, которые обеспечивают постоянно высокую активность всего каскада 8 раковых клетках мутации в протоонкогенах могут дерегулировать как правило, повышать их экспрессию иили изменять структуру кодируемых ими белков. Не менее важны в патогенезе рака и генысупрессоры опухолей антионкогены. Подобно онкогенам генысупрессоры опухолей имеют в норме разнообразные функции в регуляции роста клеток, их дифференцировки и программированной смерти. Мутации в генахсупрессорах заставляют клетку игнорировать один или больше компонентов сети сигналов ингибирования, устраняя заслоны в клеточном цикле и вызывая высокий уровень неконтролируемого роста рак. Как и в случае с онкогенами, продукты геновсупрессоров опухолевого роста функционируют во всех частях клетки на клеточной поверхности, в цитоплазме и в ядре. В противоположность активирующим мутациям, которые порождают онкогенные аллели из протоонкогенов, генысупрессоры опухолей подвержены инактивирующим мутациям, которые называются мутациями утраты функции ОовэоМипсЙоп. Генысупрессоры опухолей обычно выявляются при обнаружении наследуемых мутаций, которые способствуют развитию злокачественных опухолей Реагоп . Третий класс генов, задействованных в онкогенезе, но которые, повидимому, играют косвенную роль в процессе опухолевого роста Ко1обпег , это гены, вовлечены в репарацию ДНК и поддержание целостности генома при воздействии повреждающих ДНК агентов, например, таких как ионизирующая радиация. Глава 2. Одним из важных факторов онкогенеза уже давно считаются вирусы. Вирусногенетическая теория возникновения опухолей, предложенная еще в х годах Л И Зильбером, получила за прошедшие годы многочисленные подтверждения Теперь очевидно, что хотя вирусы не являются единственной причиной рака, они играют большую роль в этиологии злокачественных заболеваний как у человека, так и у животных В этом принимают участие различные ДНК и РНКсодержащие вирусы табл.