Изучение роли неканонической молекулы главного комплекса гистосовместимости человека HLA-E в регуляции противоопухолевого иммунного ответа

• Автор: Закеева, Ирина Рафаиловна
• Шифр специальности: 03.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 104 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Страница

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Ингибиторные рецепторы лимфоцитов

и их роль в противоопухолевом иммунитете

1.1. Иммунотерапия онкологических заболеваний

1.1.1 Роль иммунной системы в

противоопухолевой защите.

1.1.2 Использование моноклональных антител в иммунотерапии .

1.1.3 Использование иммуномодуляторов для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа. .
1.1.4 Противоопухолевая вакцинация
1.2. Ингибиторные рецепторы лимфоцитов и их лиганды.
1.2.1. Ингибиторные рецепторы, распознающие конста1гтную
часть молекул иммуноглобулинов.
1.2.2. Ингибиторные рецепторы, распознающие молекулы
главного комплекса гистосовместимости
Иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток.
Рецепторы СйШС2
Рецепторы семейства Ьу.
1.2.3. Ингибиторные рецепторы, распознающие молекулы
В7 семейства.
Молекула СТЬА4.
Молекула РВ1.
Молекула ВИА .
1.3. Роль ингибиторных рецепторов и их лигандов
в противоопухолевом иммунитете
1.4. Неканоническая молекула МНС 1Ь класса НЬАЕ
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Ферменты и реактивы
2.2. Клеточные линии
2.3. Электрофорез в ДСНПААГ и иммуноблотанализ .
2.4. Выделение тотальной РНК из клеток меланомы человека
2.5. ПЦР в реальном времени .
2.6. Проточная цитометрия
2.7. Анализ клеточной цитотоксичности.
2.8. Статистическая обработка результатов .
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ экспрессии мРНК молекулы НЬАЕ в клетках меланомы человека
3.2. Анализ присутствия белка НЬАЕ в клетках меланомы человека
3.3. Поверхностная локализация молекул НЬАЕ в клетках меланомны человека
3.4. Экспрессия НЬАЕ в клетках меланомы человека
под действием ЮТу .
3.5.1у стимулирует транспорт молекул НЬАЕ на клеточную
мембрану
3.6. Участие протеасомной деградации белков в ЮТу стимулированной презентации молекул НЬАЕ на поверхности клеток
3.7. Выход молекулы НЬАЕ на поверхность клеток под
действием ЮТу защищает клетки меланомы от цитотоксического
действия лимфоцитов. .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ .
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ. ВВЕДЕНИЕ. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Использование моноклональных антител в иммунотерапии . Использование иммуномодуляторов для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа. Ингибиторные рецепторы лимфоцитов и их лиганды. Иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток. Рецепторы семейства Ьу. В7 семейства. Молекула СТЬА4. Молекула РВ1. Молекула ВИА . Глава 2. Электрофорез в ДСНПААГ и иммуноблотанализ . ПЦР в реальном времени . Анализ клеточной цитотоксичности. Статистическая обработка результатов . Глава 3. ЮТу . ВЫВОДЫ . В настоящее время наблюдается значительный рост числа онкологических заболеваний. Несмотря на разработку многочисленных современных подходов к терапии опухолей, раковые заболевания до сих пор занимают верхние строки в списке причин смерти в большинстве развитых стран. Большинство нехирургических методов лечения, таких как лучевая и химиотерапия, направлены на уничтожение трансформированных клеток, однако при этом страдают нормальные клетки, что вызывает множество побочных эффектов. Использование возможностей иммунной системы для лечения онкологических заболеваний позволяет избежать данных побочных эффектов. За последнее десятилетие был совершн прорыв в области молекулярной онкоиммунологии, который послужил толчком к разработке многочисленных иммунотерапевтических методов борьбы с трансформированными клетками. Однако и иммунотерапия при внедрении в клиническую практику не всегда дат положительных результатов 8. Одним из возможных объяснений недостаточной эффективности различных методов иммунотерапии является ускользание опухолевых клеток от иммунного надзора или индукция трансформированными клетками толерантности опухолеспецифических лимфоцитов. Описано несколько механизмов, благодаря которым опухоли могут избегать иммунологического надзора возникновение вариантов раковых клеток с утерей антигенов 5, локальная экспрессия ингибиторных молекул, таких как трансформирующий фактор роста лиганд , снижение уровня процессинга и презентации антигенов 3, а также потеря молекул МНС на клеточной поверхности . МНС на поверхности, опухолевые клетки с одной стороны избегают лизиса цитотоксическими Тлимфоцитами СТЬ, но с другой стороны становятся идеальными мишенями для естественных киллерных клеток ЫК. Однако было показано, что подобные клетоки часто не чувствительны к ЫК клеточной цитотоксичности, то есть существует дополнительный, не выявленный ранее механизм ускользания опухолевых клеток от иммунологического надзора. Возможно, что одним из механизмов может быть использование трансформированными клетками ингибиторных сигнальных путей СТЬ и ЫК клеток. Считается, что связывание ингибиторных рецепторов на поверхности СТЬ с соответствующими лигандами представленными на поверхности клетокмишеней может подавлять эффекторные функции лимфоцитов . Ряд человеческих ингибиторных рецепторов, распознающих молекулы МНС, включает в себя иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток, узнающие классические молекулы МНС класса 1а НЬАА, НЬАВ, НЬАС и молекулу НЬАО 5, а также рецепторы лектинового семейства ЫК, распознающие неканоническую молекулу главного комплекса гистосовместимости НЬАЕ . В году группа исследователей определила, что НЬАЕ является основным лигандом гетеромерной молекулы С4ЫКА ингибиторного рецептора большинства ЫК клеток и уб Тклеток, а также значительной части ар Тлимфоцитов . А в работе М. ШЬгесЫ и коллег было продемонстрировано использование цитомегаловирусом ингибиторной функции молекулы НЬАЕ для избежания лизиса заражнных клеток ЫК клетками, путм предоставления мимикрирующего лидерную последовательность НЬАС нанопептида 4.