Роль теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и канцерогенеза

• Автор: Егоров, Егор Евгеньевич
• Шифр специальности: 03.00.03, 03.00.25
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2003
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 300 с. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Тел оме раз а

2. Теломеры

3. Тсломсраза и опухоли

4. Способы подавления опухолей, опосредованные теломерами и тсломеразой

5. Теломсризация клеток

6. Противоречия теломерной теории

7. Японские ускоренно стареющие мыши БАМ

8. Изучение регуляции пролиферации в опытах на гетерокарионах
9. Кариологическая нестабильность межвидовых гибридов
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. ДЛИТЕЛЬНОЕ ПОДАВЛЕНИЕ ФУНКЦИИ ТЕЛОМЕРАЗЫ
Изучение длительного подавления функции тсломеразы в клетках грызунов
Изучение длительного подавления функции теломеразы в клетках человека
Обсуждение результатов по длительному подавлению функции теломеразы
2. СПОНТАННАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ФИБРОБЛАСТОВ МЫШИ В УСЛОВИЯХ ПОДАВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ ТЕЛОМЕРАЗЫ
Обсуждение опытов со спонтанными трансформантами
3. ГИПОТЕЗА ПЕТЛЕВОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ТЕЛОМЕР
4. СЕГРЕГАЦИЯ ХРОМОСОМ ЧЕЛОВЕКА В СОМАТИЧЕСКИХ
ГИБРИДАХ С КЛЕТКАМИ МЫШИ
Обсуждение механизмов сегрегации хромосом
5. ТЕЛОМЕРЛЗНАЯ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОК ПРИ ИЗМЕНЕНИЯХ ИХ
ф ПРОЛИФЕРАТИВНОГО СОСТОЯНИЯ
Обсуждение связи тсломеразной активности с пролиферативным состоянием
6. ЭКСПРЕССИЯ ЭНДОГЕННОЙ рГАЛАКТОЗИДАЗЫ В НЕДЕЛЯЩИХСЯ КЛЕТКАХ
Обсуждение опытов по ргалакгозидазе
7. ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОК ЯПОНСКИХ УСКОРЕННО СТАРЕЮЩИХ МЫШЕЙ
Обсуждение опытов с японскими ускоренно стареющими мышами
Время переживания состарившихся клеток новый инструмент изучения старения
Ц 8. ВВЕДЕНИЕ ГЕНА КАТАЛИТИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА ТЕЛОМЕРАЗЫ
В КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА
Обсуждение опытов по теломеризации клеток человека
9. ОПЫТЫ НА ГЕТЕРОКАРИОНАХ С МАКРОФАГАМИ
Обсуждение опытов с гетерокарионами
Заключение
ВЫВОДЫ
Благодарности
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Среди факторов транскрипции, известных как активаторы , онкобелок сМус является наиболее хорошо изученным, хотя роли , эстрогена и прогестерона также были исследованы . Куо . iii . . Считают, что белок вируса папилломы Е6 способен активировать транскрипцию совместно с сМус V . Первым идентифицированным рспрессором регуляторного района был продукт гена, супрессирующсго опухоли Вильмса 1 который может подавлять экспрессию в некоторых клетках . Недавние исследования обнаружили существование других негативных регуляторов , это факторы транскрипции 2, р, и . Антагонистический контроль экспрессии комплексами, содержащими сМус и хорошо изучен . . . Негативное действие на экспрессию оказывает . I1, который является транскрипционной мишенью i . Недавно показано, что значительным негативным действием на экспрессию обладает транскрипционный фактор i. i является продуктом гена опухолевого супрессора 1. Мутации в гене 1 приводят к множественным эндокринным неоплазиям x . Подавление транскрипции i вызывает активацию транскрипции , появление теломеразной активности, удлинение теломер и иммортализацию нормальных фибробластов человека i , . Транскрипционные факторы 2 могут стимулировать или подавлять транскрипцию в зависимости от типа клеток . Как это не странно, подавление экспрессии может быть стратегией вирусного канцерогенеза. Недавно было показано, что онкоген x вируса Тклеточной лейкемии человека V1 блокирует транскрипцию и тем самым подавляет теломеразную активность . Блокирование теломеразы происходит на ранних стадиях заражения лимфоцитов, что вместе с бесконтрольным усилением пролиферации и инактивацией р способствует быстрому накоплению мутаций и, в дальнейшем, к раковой эволюции клеток. Сборка, локализация и доступ к теломеран. Синтез белка , вероятно, является главным звеном в формировании активной теломеразы у человека. РНКкомпонент синтезируется в большинстве клеток человека, независимо от теломсразной активности. Однако сборка активной теломеразы это энергозависимый процесс, который может включать повышение уровня транскрипции , его стабилизацию и связывание с . Важными моментами, определяющими эффективную работу теломеразы, являются соединение с другими компонентами теломеразы и правильная локализация этого комплекса на теломере i , v , . Идентифицировано много факторов, связывающихся с . Один из белков семейства НАСА дискерин участвуют в связывании и в ее транспорте в ядро. НАСА домен существенен для аккумуляции в ядрышке. Мутация дискерина, также как и мутация может приводить к различным формам наследственного дискератоза. Сцепленный с X хромосомой дискератоз, наследственное заболевание поражающее быстроделящиеся ткани организма, вызвано мутацией в гене i i . Была найдена аутосомная рецессивная форма этого заболевания являющаяся результатом мутации в Vi . При обоих формах заболевания наблюдают существенное укорачивание теломер Vi . НАСА белки могут стабилизировать не только свободную , но и остаются стабильно связанными в составе фермента, например дискерин i . 12 . Роль многих, связывающихся с белков еще не ясна , , . . Предполагают, что белки могут играть очень важную роль в метаболизме теломер. Например, мыши, дефицитные по имеют более короткие теломеры, чем в контроле дикий тип, причем нормальная длина теломер может быть восстановлена путем введения гена . i . Предварительные данные показывают, что может связывать , а также теломеры, являясь возможным промежуточным звеном между теломерами и теломеразой i , .