Доноры оксида азота как модуляторы лекарственной резистентности опухолей

• Автор: Раевская, Татьяна Анатольевна
• Шифр специальности: 03.00.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 123 с. : ил.

Содержание
Введение

Глава I. Обзор литературы.

I. Лекарственная резистентность злокачественных опухолей

1. Механизмы развития множественной лекарственной

резистентности

1. Роль Ргликопротеина в формировании множественной лекарственной устойчивости

2. Белокперсносчик, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью

3. Глутатионзависимые механизмы развития резистентности

4. Роль ДНКтопоизомераз в лекарственной устойчивости.

5. Другие механизмы развития резистентности.

2. Способы преодоления резистентности
II. Роль оксида азота в организме человека.
I. Участие оксида азота в различных биологических процессах
2. Биохимические основы цитотоксичности оксида азота.
3. Оксид азота, рост опухолей и метастазирование.
4. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота
5. Возможности использования доноров оксида азота в химиотерапии
опухолей.
Глава II. Материалы и методы исследования
Глава III. Результаты исследования и их обсуждение.
1. Модулирующее лекарственную резистентность действие доноров
оксида азота.
2. Механизмы модулирующего МЛУ действия 0донора из группы
органических нитратов препарата КМО
Выводы.
Список литературы


Способность опухолевых клеток обеспечивать низкую внутриклеточную концентрацию лекарств, недостаточную для их цитотоксического действия, является одним из механизмов резистентности клеток к противоопухолевым препаратам. Предложенная модель энергозависимого насоса, выбрасывающего препараты из клеток 7, полностью подтвердилась. Установлено, что увеличение скорости обратного транспорта лекарств, наблюдаемое в клетках с фенотипом, коррелирует с гиперэкспрессией в них Ргликопротеина 8. Эксперименты по трансфекции ДНКпоследовательности комплементарной Ргп показали, что экспресии Ргп достаточно для развития фенотипа 9. Резистентность, связанная с Ргп, требует около от энергообмена клетки . Для того, чтобы транспортировать одну молекулу субстрата через клеточную мембрану, необходим гидролиз 23 молекул АТФ , . Первичная последовательность Ргп была установлена с помощью анализа кДНК. Белок состоит из аминокислотных остатков и содержит два практически одинаковых домена, каждый из которых имеет 6 трансмембранных сегментов и цитоплазматический домен iii i. В каждом домене имеется гидрофильная и гидрофобная область ,. Гидрофобные участки связываются с субстратом и осуществляют его прохождение через липидный бислой клеточной мембраны. Гидрофильные участки находятся на внутренней стороне мембраны, где происходит связывание и гидролиз АТФ , . Ргп транспортирует через плазматическую мембрану широкий спектр структурно разнородных природных субстратов и пептидов, включая антрациклиновые антибиотики, алкалоиды Винка, актиномицин Д, эпиподофиллотоксины, таксол, колхицин, этидиум бромид, грамицидин Д и др. С помощью электронной криомикроскопии кристаллов мембранного Ргп внесена ясность в понимание структуры мультилекарственных транспортеров и принцип их функционирования . Ргп относится к семейству ii мембранных переносчиков , , насчитывающему более сотни транспортных белков. Известны два гена Ргп человека и 3, три гена мыши , 2, 3. Гены человека гомологичны между собой на . Гены 3 человека и мыши также имеют высокую степень сходства. Однако, к формированию имеют отношение только ген человека и и 3 мыши , . Показано, например, что амплификация иили гиперэксирессия гена является причиной появления резистентности в клетках мыши лейкоза Р8 и меланомы В. Уровень Ргп мРНК коррелировал со степенью резистентности. Кроме того, i с соавторами было доказано, что мутация гена влияет на спектр веществ, транспортируемых Ргп . При исследовании экспрессии гена в нормальных тканях человека Ргп был обнаружен в печени , кишечнике , почках , плаценте , эндотелиальных клетках мозга , где он, как полагают, защищает клетки от ксенобиотиков. Повидимому, Ргп переносит также мембранные липиды и экспрессируется в Влимфоцитах и в клетках молочной железы . Исследования, проведенные на многих линиях раковых клеток животных и человека, резистентных к одному или группе противоопухолевых препаратов фенотип, позволили установить, что в большинстве случаев но далеко не всегда развитие лекарственной резистентности опухолевых клеток сопровождается гиперэкспрессией Ргп. Результаты многочисленных работ очень подробно проанализированы в ряде обзоров ,. Высокий уровень экспрессии Ргп был установлен в огромном количестве новообразований человека с врожденной и приобретенной резистентностью. Именно с этим связывают слабый клинический эффект при лечении, например, острой миелоидной и лимфобластной лейкемии, детской саркомы и нейробластомы, остеосаркомы и рака 1руди ,,. Белокпереносчик, ассоциированный с МЛУ. В резистентных клетках был обнаружен также другой тип транспортной системы белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью или i. Этот гликопротеин был идентифицирован в клетках мелкоклеточного рака легкого, резистентных к доксорубицину, как продукт вновь обнаруженного гена, связанного с формированием . Из клеток , резистентных к адриамицину и обладающих фенотипом , но не содержащих Ргп, был выделен протеин с молекулярной массой 0 кДа .