Исследование особенностей конформаций и электронных структур ряда лекарственных гликозидов в связи с их биологической активностью

• Автор: Шамовский, Игорь Львович
• Шифр специальности: 03.00.02, 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Купавна
• Количество страниц: 275 c. : ил

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава I. Анализ состояния проблемы и постановка задач исследования

1.1. Обзор литературы

1.1.1. Гликозиды строение, распространение и функции в природе, физиологическое действие

1.1.2. Существующие представления о механизме биологического действия ГЛИКИД0В

1.1.3. Анализ существующих теоретических подходов, применимых для изучения структурнофункциональных отношений физиологически активных гликозидов рецепторного действия

1.2. Задачи работы

1.3. Научная новизна работы

Глава 2. Описание универсального комплекса программ для выявления связи конформационных и электронных характеристик химических соединений с их биологической активностью
2.1. Описание универсального алгоритма расчета равновесных конформаций сложных органических молекул
2.1.1. Общие принципы и схема расчета конформаций
2.1.2. Описание потенциальных функций для расчета потенциальной энергии конформаций молекулы
2.1.3. Минимизация потенциальной энергии молекулы
2.1.4. Оптимальное отображение конформаций молекулы
2.2. Выводы
Глава 3. Определение оптимальных параметров атоматомных потенциальных функций для расчета конформаций гликозидов
3.1. Методика расчета параметров согласованного поля для теоретического конформационного анализа органических молекул
3.2. Расчет параметров согласованного силового поля из экспериментальных конформаций молекул стероидов
3.3. Оценка качества согласованного силового поля для расчета конформаций стероидов, моносахаридов и гликозидов
3.4. Выводы
Глава 4. Исследование конформаций и электронных структур гликозидов элеутерококка
4.1. Строение молекул элеутерозидов
4.2. Расчет конформаций элеутерозидов А, В, Вц, С, О и Е и их агликонов
4.3. Расчет электронных структур и электронных переходов элеутерозидов В, В, Б и Е и их агликонов
4.4. Выводы
Глава 5. Теоретическое исследование связи между структурой и биологической активностью сердечных гликозидов и их аналогов
5.1. Конформации сердечных агликонов
5.1.1. Конформации стероидной части агликонов
5.1.2. Конформации боковой цепи агликонов
5.1.3. Конформации боковой цепи относительно стероидного ядра агликонов
ИЗ
5.1.4. Конформационные переходы в сердечных агликонах
5.1.5. Оценка влияния растворителя воды на геометрию и потенциальную энергию конформаций сердечных агликонов
5.2. Электронная структура сердечных агликонов
5.3. Выявление связи конформации и электронной структуры сердечных агликонов с их биологической активностью
5.4. Конструирование новых потенциально активных
стероидов
5.5. Конформации сердечных моногликозидов
5.6. Конформационный анализ связи строения первого моносахаридаого остатка сердечных гликозидов
с его вкладом в их биологическую активность
5.7. Конструирование моносахаридных остатков, благоприятных и неблагоприятных для биологической активности карденолидов
5.8. Некоторые общебиологические следствия
5.9. Выводы
Общие выводы
Литература


По мнению одних авторов ключевая роль в этих процессах принадлежит углеводной цепи , другие приписывают ее агликону ,. Есть экспериментальные данные о существовании различных механизмов взаимодействия стеринов с сапонинами . Повидимому, в тритерпеновых сапонинах, так же как и в других лекарственных гликозидах, специфичность биологического действия определяет агликон, поскольку изменения структуры углеводной цепи этих соединений ее длины, разветвленяости и природы моносахаридных остатков приводят к чисто количественным изменения. Однако сахарный компонент не является балластной пристройкой гликозидов, поскольку эти количественные изменения обычно оказываются весьма значительными и поэтолу в существенной степени определяют терапевтическую ценность лекарственных гликозидов. Авторы работы делят лекарственные соединения на соединения специфического и неспецифического действия. Первые характеризуются локализацией места эффективного действия, вторые нет. Биологическая активность соединений специфического действия
определяется их связыванием с рецептором. Аналогичное деление предлагается в работе . Автор делит лекарства на три класса в зависимости от природы их влияния на мишень конкурирующие ингибиторы которые конкурируют за активные или аллостерические центры рецептора, аллостерические эффекторы которые связываются с рецепторами, специфичными только для них и структурные модификаторы которые вызывают структурные изменения в органах путем неспецифических взаимодействий. Первые два класса являются соединениями специфического действия. Автор работы считает возможным проводить анализ молекулярной основы действия лекарств только для них. В соответствии с этими определениями роль сахарной части лекарственных гликозидов мы будем называть специфической, если она участвует в комплексообразованпи гликозидрецептор, выполняя якорные функции. В том случае, если молекулярный механизм действия лекарственных гликозидов не включает образование связи сахаррецептор, мы будем говорить о неспецифической роли их углеводного компонента. Неспецифическую роль выполняет, по мнению авторов работы 3, сахарная часть стероидных гликозидов ряда спиростана, обладающих противораковым действием. То же самое, повидимому, характерно для цианогенных гликозидов. Неспецифическое влияние сахарной части гликозидов на их биологическую активность основано на увеличении растворимости соединений в водной среде, изменении характера их распределения в организме, скорости транспорта через клеточные мембраны и метаболизма. Так как зависимость этих факторов от геометрии и электронного строения соединений опосредуется особенностями молекулярного строения многих транспортных протеинов, ферментных систем и
биологических мембран, то такие факторы не детерминированы характеристиками геометрии и электронного строения молекул. Вследствии этого методы конформационного анализа и квантовой химии для изучения этих факторов не могут быть достаточно эффективными ,. При исследовании молекулярной основы действия таких соединений не может быть использована характерная черта именно гликозидов наличие сахарной части. Поэтому лекарственные гликозиды, сахарная часть которых не выполняет специфическую функцию, мы рассматривать не будем. В работах 1,5,, на многочисленных примерах показано, что в основе многообразия свойств и функций углеводов лежат прежде всего их стереохимические особенности. Электронное строение молекул углеводов обычно вообще не рассматривается. Это вполне закономерно, поскольку подавляющее большинство природных сахаров построены целиком из связей, и, следовательно, заряды на всех атомах молекул определяются главным образом типом ближайших соседей. Поэтому в данном случае величины могут изменяться лишь в узких пределах. Это положение подтверждают расчеты электронного строения углеводов, проведенные методом Дель Ре в работах . Результаты этих работ свидетельствуют о том, что электронные плотности на атомах кислорода гидроксильных групп углеводов практически не зависят от положения этих групп в молекуле и от типа сахарного остатка.