Механохимическое получение и свойства композиций полисахаридов и малорастворимых лекарственных веществ

• Автор: Метелева, Елизавета Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.21
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 139 с. : ил.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Механохимические превращения низкомолекулярных органических соединений

1.2. Общие закономерности механохимических превращений высокомолекулярных органических соединений.

1.3. Возможности механохимической модификации лекарственных средств

1.4. Цели и основные задачи исследования.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Исходные вещества и методики экспериментов

2.2. Физикохимический анализ образцов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1. Механохимическое получение производных хитозана.

3.1.1. Тврдофазный мехаиохимический синтез
3.1.2. Применение механохимической обработки реагентов для последующего жидкофазного синтеза аддукгов хитозана
3.2. Механохимическое получение композиций арабиногалактана и малорастворимых лекарственных веществ
3.2.1. Композиции арабиногалактана с сибазоном, мезапамом, азалептином и индометацином
3.2.1.1. Физикохимические изменения тврдых фаз в композициях арабиногалактана и лекарственных веществ при механохимической обработке.
3.2.1.2. Физикохимические характеристики растворов композиций
3.2.2. Механохимические превращения арабиногалактана.
3.2.2.1. Изменение молекулярномассового распределения.
3.2.2.2. Анализ состава продуктов механохимической обработки арабиногалактана методом ЯМР
3.2.3. Обсуждение природы межмолекулярных взаимодействий в полученных композициях.
3.2.4. Получение композиций арабиногалактана с дигидрокверцегином, нифедипином, каротиноидами, йодантипирином, амиодароном и ибупрофеном
3.3. Механохимическое получение и сравнительные характеристики композиций малорастворимых лекарственных веществ с полисахаридами пектином, декстранами, гидроксиэтилкрахмалом и фибрегамом, рциклодекстрином и растительными гликозидами
3.3.1. Механохимическое получение композиций мезапама, сибазона, азалептина, индометацина и дигидрокверцегина с полисахаридами пектином, декстранами, гидроксиэтилкрахмалом, фибрегамом и Рциклодекстрином
3.3.2. Механохимическое получение композиций ибупрофена, бутадиона, азалептина, сибазона и нифедипина с растительными гликозидами.
3.4. Механохимические превращения полисахаридов
гидроксиэтилкрахмала, фибрегама и декстранов
3.5. Фармакологическая активность полученных композиций лекарственных веществ с полисахаридами арабиногалактаном, гидроксиэтилкрахмалом и гликозидами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
ВВЕДЕНИЕ


Применение твердофазных процессов в лабораторной практике и в химической технологии, с нашей точки зрения, может иметь ряд преимуществ, связанных с отказом от использования растворителей и с сокращением общего времени проведения процесса, что особенно принципиально в получении некоторых органических соединений. Вместе с тем, серьезным фактором, препятствующим применению этих процессов являются их низкие скорости и степени превращений. Он заключается в приложении интенсивных механических воздействий к реакционным системам. Эти воздействия могут быть импульсными или протяженными во времени. В первом случае, это мельницы, в том числе высокоинтенсивные планетарные, в которых реализуются ударноистирающие воздействие. Во втором случае это т. Бриджмена, экструдеры. Во всех этих аппаратах достигаются высокие давления от нескольких единиц до десятков гигапаскалей и сдвиговые деформации. Применимость этих аппаратов определяется физикомеханическими свойствами обрабатываемых систем, а именно соотношением пластичности и хрупкости частиц. В случае достаточно хрупких молекулярных кристаллов низкомолекулярных органических соединений и при работе с количествами от нескольких грамм до тонн, целесообразно использование импульсного способа механических воздействий. Схема 1. Общая схема мсханохимических процессов. Интенсивные ударноистирающие воздействия на смеси веществ приводят на первом этапе к диспергированию частиц. Затем, при продолжении механической обработки имеет место агрегация измельченных частиц. Это явление в большей или меньшей степени характерно для всех твердых веществ, однако низкомолекулярные органические соединения весьма склонны к нему, вероятно, вследствие высокой пластичности их молекулярных кристаллов. Дальнейшая механическая обработка можег вызывать спектр физикохимических превращений от фазовых переходов до химических реакций между веществами. Очевидно, что достижение наиболее глубоких результатов механической обработки в виде образования межмолскуляриых комплексов, твердых растворов и химических реакции может происходить только при условии молекулярного перемешивания веществ или весьма эффективного обновления состава пограничного слоя раздела фаз реагентов. Повидимому, исторически первой работой следует признать , опубликованную в году. Авторы осуществили ряд синтезов органических реагентов для качественного анализа путем истирания смесей исходных компонент в ступке. Были проведены реакции нитрозирования нафтолов, реакции диазотированияазосочетания и др. В некоторых случаях, для завершения синтеза требовался дополнительный нагрев обработанных в ступке порошков. Количественно выходы продуктов не определялись, по сам по себе факт синтеза нужных соединений аналитических реактивов не вызывает сомнений. К сожалению, на возможности твердофазного органического синтеза долго не обращали внимания. Отчасти это было связано с отсутствием высокоинтенсивных аппаратов мельниц. В самом деле, при использовании ступки трудно ожидать количественно воспроизводящихся результатов исследований. С другой стороны, распространенные в лабораторной и промышленной практике барабанные шаровые вращающиеся и вибрационные мельницы, как правило не обладали достаточной энергонапряжснностыо для осуществления реакции между твердыми веществами. Но исторически объектами исследований с их использованием являлись, как правило, неорганические вещества. Наконец, в планетарной центробежной мельнице был осуществлен синтез фталазола из норсульфазола и фталевого ангидрида . Традиционно фталазол получают фталированием норсульфазола в водных или спиртовых растворах, а также сплавлением этих компонент. При этом имеют место побочные реакции с образованием нежелательных примесей IV и V, загрязняющих целевой продукт III см. Схема 1. Схема синтеза фталазола. V фталазолилдиимид. Были исследованы зависимости реакции от размеров шаров, их количества, ускорения. При использовании небольших, фиксированных по весу загрузок шаров, скорость реакции увеличивалась при уменьшении их диаметра.