Моделирование механизмов ферментативных реакций гидролиза комбинированными методами квантовой и молекулярной механики

• Автор: Рогов, Александр Владимирович
• Шифр специальности: 02.00.17
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 135 с. : ил.

Оглавление
Введение

Глава 1. Используемые методы молекулярного моделирования

1.1.Методы квантовой химии.

.Комбинированный метод квантовой и молекулярной механики

1.2.1. Метод потенциалов эффективных фрагментов

1.2.2. Комбинированный метод квантовой и молекулярной механики

на основе потенциалов эффективных фрагментов.

1.3.Метод молекулярного докинга

М.Метод молекулярной динамики

Глава 2. Моделирование реакции гидролиза пептидной связи трипсином

2.1.Экспериментальные сведения о реакциях с
участием сериновых протеаз.
2.1.1. Строение активного центра сериновых протеаз.
2.1.2. Механизм реакции с участием сериновых протеаз.
2.1.3. Кинетика реакций с участием сериновых протеаз.
2.1.4. Инактивация и ингибирование фермента
2.1.5. Оценки энергии активации в реакциях с участием
сериновых протеаз
2.2. Моделирование реакций гидролиза пептидной
связи сериновыми протеазами
2.3. Моделирование реакции методом КМММ.
2.4. Результаты расчетов.
2.4.1. Моделирование реакции гидролиза с участием модели 1.
2.4.2. Моделирование реакции гидролиза с участием модели II
2.4.3. Оценка влияния субстрата на активный центр фермента.
Глава 3. Моделирование реакции гидролиза мстилтрифосфата в воде
3.1. Предпосылки к изучению реакции гидролиза
метилтрифосфата в воде.
3.2. Выбор базиса для моделирования химических реакций
с участием фосфатных групп.
3.3. Построение моделей.
3.4. Результаты расчетов
3.4.1. Моделирование реакции с участием модели 1
3.4.2. Моделирование реакции с участием модели II.
Глава 4. Моделирование реакций гидролиза трифосфатов в биологических системах
4.1. Особенности протекания реакции гидролиза АТФ в миозине
4.1.1. Структура и свойства миозина.
4.1.2. Г ндролиз аденозинтрифосфата.
4.2. Описание движения миозина вдоль актина
с помощью кинетической модели
4.3. Обзор теоретических и экспериментальных
работ, посвященных реакции гидролиза АТФ.
4.4. Выбор модельной системы для реакции гидролиза АТФ
4.5. Результаты расчетов
4.6. Моделирование реакции гидролиза гуанозинтрифосфата
в белке р гае
4.6.1. Строение белка р гаБ.
4.6.2. Исследование механизмов гидролиза ГТФ в белках
ргаБ и рга5ОАР.
4.7. Методики моделирования реакции гидролиза ГТФ
4.7.1. Методика молекулярного докинга.
4.7.2. Методика молекулярной динамики.
4.7.3. Построение КМММ модели
4.8. Результаты моделирования реакции гидролиза ГТФ
4.8.1. Сравнение положения бпб в белках ргаБ и р гаеСАР.
4.8.2. Молекулярный докинг.
4.8.3. Молекулярная динамика.
4.8.4. Расчеты КМММ.
4.8.5. Сравнение механизмов гидролиза ГТФ
в белках р гаэ и ргазСАР
Выводы.
Список литературы


Метод теории функционала плотности 3. Метод молекулярной механики с силовыми полями и . Метод молекулярного допинга. Метод молекулярной динамики. В данной главе перечислены используемые в работе методики. Основная часть расчетов выполнена с использованием комбинированного метода квантовой и молекулярной механики. Методы квантовой химии метод ХартриФока, метод теории возмущений второго порядка в варианте МеллераПлессе были использованы для обоснования выбора базиса 2 ЕСР для моделирования реакций гидролиза трифосфатов в воде и в белковом окружении подробно описано в Главе 3. Все квантовохимические расчеты выполнялись с применением программного комплекса 1. Современные методы квантовой химии широко используются для предсказания свойств молекулярных систем. Однако, требования приемлемой точности получаемых результатов моделирования существенным образом сокращает размер исследуемых систем вплоть до десятков атомов. Для систем, размер которых составляет тысячи атомов, использование неэмпирических методов квантовой химии практически невозможно. Одним из наиболее перспективных направлений моделирования больших молекулярных систем представляется использование комбинированных методов квантовой и молекулярной механики КМММ. Метод потенциалов эффективных фрагментов ПЭФ был разработан для моделирования влияния сольватации в рамках дискретных моделей описания растворителя 2. Основная идея метода заключается в замене молекул растворителя эффективными фрагментами, потенциалы которых входят в одиоэлектронную часть оператора Гамильтона рассматриваемой молекулы растворенного вещества. Первоначально метод эффективных фрагментов был сформулирован и реализован для описания кластеров молекул воды. Из предварительных неэмпирических вычислений рассчитываются мультипольные моменты и поляризуемость фрагментов, которые впоследствии используются для расчетов вкладов 1 и 2. Растворенное вещество, которое может быть молекулой или группой молекул, описывается с помощью квантового неэмпирического гамильтониана. Влияние молекул растворителя учитывается при добавлении вкладов 13 в одноэлектронные слагаемые гамильтониана 3. Метод, первоначально реализованный для описания водных растворов, может быть распространен для любого растворителя, однако, для такого обобщения необходимы дополнительные вычисления. Основную трудность представляет получение оггалкивательиого потенциала для двух молекул растворителя для большого числа относительных конфигураций молекул. Этот процесс требует много усилий и не всегда оканчивается успешно 3. Согласно реализации идеи ПЭФ в программном комплексе ОАМЕБЭ иЭ, эффективные потенциалы находятся с помощью отдельных квантовохимических расчетов. Соответственно, гамильтониан всей системы можно записать, как Н Нкм V, где Нкм оператор Гамильтона для квантовомеханической части, а оператор V объединяет три вклада в одноэлектронную часть гамильтониана, представляющие потенциалы эффективных фрагментов. Ы . V, электростатические, V0 поляризационные, V отталкивательные составляющие, относится к электронным координатам 3. Электростатические взаимодействия между двумя полярными молекулами часто вносят наибольший вклад в общую энергию. Методы учета внешних электростатических возмущений в квантовомеханические вычисления были представлены, например, в работах Коллмана 4. Наиболее простая и часто применяемая модель это использование частичных зарядов, центрированных на атомах. Однако, более точным вариантом является использование частичных зарядов 5, распределенных по многим точкам. К1кМ 4 i иШъ v . Рассматривались различные варианты получения мультипольных разложений 6,7, но в пакете реализован метод Стоуна распределенного мультипольного анализа РМА. Поляризацию фрагментов иод действием электрического ноля молекул из КМ части описывают самосогласованной возмущенной моделью, используя локализованные молекулярные орбитали I. V Г Г9
поляризуемости фрагмента в 1ой локализованной орбитали 3. Срмрт. Для воды, 52, и выделяют 4 центра фрагмента М4 три ядра и центр масс.