Новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов, содержащие арилсульфонильный фрагмент: взаимосвязь структура-биологическая активность

• Автор: Головина, Елена Сергеевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 103 с. : ил.

Содержание

Список условных обозначений

Введение.

1. Обзор литературы

1.1. Серотонин и ссротониновые рецепторы.

1.2. Общие сведения о серотонииовых рецепторах шестого типа

1.3. Распределение 5НТ6 рецепторов в центральной нервной системе.

1.4. Определение функций 5НТ6 рецепторов i viv.

1.5. Первые селективные лиганды 5НТ6 рецепторов

1.6. Фармакофорные модели и исследования антагонистов 5НТ6 рецепторов

1.7. Моделирование комплексов 5НТ6 рецепторов с лигандами, содержащими ядро индола.

1.8. Обзор лигандов 5НТ6 рецепторов
1.9. Заключение.
2. Обсуждение результатов.
2.1. Дизайн фокусированной библиотеки для поиска новых селективных 5НТ6 антагонистов
2.2. Синтез оптимизационных КБ
2.3. Скрининг 5НТ6 антагонистической активности фокусированной библиотеки соединений.
2.3.1. Выбор метода анализа взаимодействия соединений с 5НТ6 рецепторами.
2.3.2. Клеточная линия 56x и оптимизация условий эксперимента
2.3.3. Описание скрининга 5НТ6Р антагонистической активности ФБ.
2.3.4. Результаты скрининга 5НТ6Р антагонистической активности фокусированной библиотеки соединений
2.4. Новые фармакофорные модели антагонистов 5НТ6 рецепторов
2.5. Селективность V1 V6.
3. Экспериментальная часть
3.1. Используемые клеточные линии, реактивы и оборудование
3.2. Выбор методики детекции цАМФ.
3.2.1. i ivx
3.2.2. i1 V1 iАМР i vi
3.2.3. 4 i i.
3.3. Манипуляции с клетками линии ШУТx.
3.4. Ответ на стимуляцию серотонином клеток линии II6x,
стимулированных терациклином и нестимулированных.
3.5. Оптимизация условий эксперимента для скрининга соединений
3.6. Скрининг фокусированной библиотеки соединений
3.7. Тестирование соединений на ложный положительный сигнал.
3.8. Концентрационные кривые
Выводы.
Список литературы


Введение. Серотонин и ссротониновые рецепторы. Распределение 5НТ6 рецепторов в центральной нервной системе. Определение функций 5НТ6 рецепторов i viv. Моделирование комплексов 5НТ6 рецепторов с лигандами, содержащими ядро индола. Заключение. Обсуждение результатов. Скрининг 5НТ6 антагонистической активности фокусированной библиотеки соединений. Выбор метода анализа взаимодействия соединений с 5НТ6 рецепторами. Описание скрининга 5НТ6Р антагонистической активности ФБ. Селективность V1 V6. Выбор методики детекции цАМФ. Манипуляции с клетками линии ШУТx. Тестирование соединений на ложный положительный сигнал. Выводы. Список условных обозначений. Для аминокислот и их производных использовались обозначения, рекомендованные комиссией по номенклатуре Международного союза чистой и прикладной химии I и Международного союза биохимиков I. Введение. Серотониновыс рецепторы шестого типа 5НТ6 рецепторы открыты относительно недавно, в году. Установлено, что эти рецепторы влияют на холинсргические, норадренсргическис, глутаматергичсские и допаминергические нейромедиаторные пути. Это позволяет рассматривать данный тип рецепторов как привлекательную мишень для разработки новых лекарственных средств для лечения различных заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, болезни Альцгеймера и друг их нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств 1, 2, 3. НТ6Р является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для снижения избыточного веса и ожирения
5НТ6 рецепторы локализованы почти исключительно в центральной нервной системе, причм наиболее высокая концентрация 5НТ6 рецепторов наблюдается в областях, играющих существенную роль в когнитивных процессах 5. Такая локализация 5НТ6 рецепторов позволяет предположить, что лекарственные средства, селективно действующие на эти рецепторы, будут иметь мало побочных эффектов. В настоящее время активно разрабатываются новые антагонисты 5НТ6 рецепторов. В этих разработках участвуют как известнейшие фармацевтические компании, такие как и xii, так и научные лаборатории в разных странах 6, 7. Некоторые антагонисты 5НТ6 рецепторов находятся на различных стадиях клинических испытаний, но зарег истрированных препаратов с 5НТ6 антагонистическим действием пока нет. Данная работа посвящена поиску новых антагонистов серотониновых рецепторов шестого типа. ИТ6 рецепторов и разработаны новые фармакофорные модели антагонистов этих рецепторов. Обзор литературы. Серотонин и серотониновые рецепторы. Серотонин 5гидрокситриптамин, 5НТ Рис. Он вовлечн в многочисленные физиологические и поведенческие процессы. Серотонин относится к эволюционно самым старым биогенным аминам, действующим как нейромедиаторы в ЦНС. В 5гидрокситриптамин был сначала изолирован из сыворотки млекопитающих как вещество, обладающее тонизирующими действиями на сосудистую систему, этим объясняется его тривиальное название серотонин. Несколько лет спустя он был найден в мозге 8. Рис. Серотонин. В настоящее время идентифицированы различных 5НТ бНТ рецепторов. На основании структурных последовательность аминокислот, биохимических пострецепторньте механизмы передачи сигнала, активация вторичных посредников и фармакологических различий, они были разделены на 7 классов, от 5НТ1К до 5НТ7Я. Кроме того, у некоторых рецепторов есть разные варианты сплайсинга и разные изоформы, что также увеличивает молекулярное разнообразие подтипов серотониновых рецепторов.