Дизайн, синтез и свойства лактозосодержащих неогликолипидов как компонентов адресных систем доставки биологически активных соединений

• Автор: Гурьева, Людмила Юрьевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 100 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Неогликокон ЪЮГАТЫ

Применение неогликоконъюгатов.

Неогликоконыогаты в гликобиологии.

Роль углеводных систем при межклеточных взаимодействиях

Биологические миметики.

Гликонаночастицы для биоамплификации.

Неогликоконъюгаты в биотехнологии

Углевод специфичные рецепторы

Лектины
Галектины
Неогликоконыогаты как лиганды для направленной доставки биологически активных соединений
Биосенсоры.
Углеводные микрочипы.
Углеводсодержащие углеродные нанотрубки
Флуоресцентные гликополимеры.
Вакцины на основе неогликоконъюгатов.
Противовирусные средства.
Транспорт лекарственных препаратов и генетического материала.
Неогликолипиды.
Неогликопептиды и неогликопротеины.
Полимерные транспортры
Использование неогликоконъюгатов в генной терапии
Гликонаночастицы в материаловедении
Реакция 1,3диполярного циклоприсоединения в синтезе неогликоконъюгатов
1,3биполярное циклоприсоединение Ншзеп.
Механизм реакции 1,3диполярного циклоприсоединения
Реакция 1,3биполярного циклоприсоединения для синтеза неогликоконъюгатов.
Получение гликодендримеров.
Получение гликополимеров.
Применение реакции 1,3биполярного циклоприсоединения для модификации липосомальной поверхности
РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Синтез гликолипидов с различной длиной этиленгликолевого спейсера
Реакция 1,3диполярного циклоприсоединения для синтеза лактозосодержащих иеогликолипидов
Исследование свойств смешанных липидных дисперсий, содержащих гликолипиды , , ,
Взаимодействие гликозилированных везикул с пектинами
ВЫВОДЫ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


Для решения этой проблемы используется модификация поверхности везикул различными лигандами, например, углеводными фрагментами, входящими в состав сложных композиций и комплексов и узнающимися определенным типом клеточных рецепторов. Структурная модификация липосомальных систем доставки галактозосодержащими неогликолипидами способствует приданию им адресных свойств и позволяет создавать на их основе перспективные средства диагностики и лечения различных заболеваний, в том числе гепатитов, а также рака печени и рака других органов. Целью данной работы стала разработка новых подходов к конструированию компонентов углеводсодержащих липосом, представленных алифатическими производными лактозы с различными но длине и строению спейсерными участками, связывающими адресный лиганд с гидрофобным фрагментом изучение физикохимических свойств липидных композиций, содержащих синтезированные соединения исследование специфичности взаимодействия модифицированных везикул с галактозосвязывающим лектином . Углеводсодержащие структуры являются одними из самых сложных, разнообразных и широко распространенных биомолекул на земле. Они играют центральную роль во многих фундаментальных биологических процессах, таких как узнавание, рост и дифференцировка клеток, морфогенез, оплодотворение, имплантация, клеточное перемещение, метастазирование опухолей, формирование иммунного ответа 14. Однако многообразие и сложность затрудняют определение их структуры и свойств и требуют применения многочисленных аналитических и биохимических методик. Наиболее удобным выходом для решения этой проблемы является использование синтетических гликоконъгагатов, моделирующих поведение природных аналогов. Главной проблемой при получении неогликоконъюгатов является создание у углеводной составляющей активной функциональной группировки, позволяющей в последствии присоединять к ней биологически активные молекулы. Такая группа даст возможность вводить в исходную молекулу различные фрагменты и варьировать их в довольно широком диапазоне. Наличие подобных группировок не только облегчает решение проблемы присоединения гликозидов к различным макромолекулам, но и позволяет легко модифицировать их структуру. Кроме того, данный подход предполагает использование защищенных сахаров, что значительно упрощает методы выделения и очистки получаемых соединений. Однако, процедура конструирования неогликоконъюгатов имеет ряд существенных ограничений. Используемые реакции и реагенты должны быть совместимы как с активными группами агликона, так и с углеводными фрагментами, не вызывать модификации терминального гликозидного остатка, не влиять на поверхностный заряд белков и других конъюгированных молекул и давать высокие выходы. Химия неогликоконыогатов охватывает широкую область синтетических углеводных производных, которые имеют специфические особенности строения и свойств. В последних работах, связанных с синтезом подобных структур, довольно часто стало сообщаться об использовании их для изучения и оценки количественной или качественной специфичных взаимодействий с различными классами соединений, создании на их основе искусственных антибактериальных вакцин, биомимстиков, биосенсоров, реагентов, применяемых в диагностике, открывая, тем самым, новые пути в области химической гликобиологии и биомедицины рис. Рис. Области применения неогликоконъюгатов. Проблема низкой аффинности для различных типов углеводных взаимодействий, несмотря на их достаточно высокую селективность, преодолевается группированием лигандов и рецепторов на поверхности клеток в сложные мультивалентные комплексы 5. Такое ассоциативное воздействие придает им многофункциональность при образовании связей. Для понимания механизмов этих процессов были разработаны сложные модельные системы на основе сферических или линейных углеводных ассоциатов, к которым относятся гликодендримеры 1, гликоиолимеры 2, гликопентиды и гликопротеины, а также самоорганизующиеся системы мицеллы и липосомы. Некоторые из этих систем, как было показано, являются превосходными лигандами для связывания с эндогенными лектинами и бактериальными токсинами, например, холерным токсином и токсином i 6.