Изучение связывания первого компонента системы комплемента с низкомолекулярными соединениями методами компьютерного моделирования

• Автор: Карлинский, Давид Михайлович
• Шифр специальности: 02.00.10, 03.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 114 с. : ил.

Эмпирически было установлено, что эффективными ингибиторами являются молекулы вида , где группы, несущие отрицательный заряд, А гидрофобная например, ароматическая группировка 2, 3, персональные сообщения Ю. Э. АндияПравдивого и С. В. Буревой. Однако место связывания сайт связывания этих молекул на глобуле , отвечающее за ингибирование связывания с I оставалось неизвестным. Неизвестен также алгоритм поиска новых, более эффективных ингибиторов активации классического пути комплемента. Поэтому было решено провести исследования методами моделирования i ii для изучения механизма действия ингибиторов взаимодействия с I и разработки метода быстрого предсказания их активности. Данная работа посвящена исследованию механизма действия низкомолекулярных ингибиторов при помощи компьютерного моделирования, а также созданию и отработке алгоритма предсказания их активности i ii. Она представляет собой часть направления, развиваемого на кафедре биотехнологии и бионанотехиологии МИТХТ им. М.В. Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН. Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и бионанотенологии МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы 1Б Исследования липидов, нуклеотидов, пептидов, ретиноидов методами биотехнологии и химического синтеза с целью создания препаратов медицинского назначения онкологические и вирусные болезни, возрастные патологии, а также в рамках РПП Развитие потенциала высшей школы проект 2. Роснаукой . РФФИ 5. На примере разработать расчетный метод определения неизвестных сайтов связывания конкурентных низкомолекулярных ингибиторов, которые затрудняют взаимодействие глобулярных белков с природными лигандами. Провести поиск ключевого сайта среди возможных сайтов связывания, полученных в п. В подобных условиях точность расчетов выше, чем в п. Теоретически предсказать активность ряда потенциальных ингибиторов взаимодействия СЦ и 1цО на основе компьютерного скрининга на модели сайта СЦ. С Ц с Цв. На основе инструментария слепого компьютерного докинга низкомолекулярных лигандов был впервые разработан метод предсказания места связывания низкомолекулярных конкурентных ингибиторов с макромолекулами, не имеющими выраженного сайта связывания. В процессе исследований посгроена модель связывания глобулярной части СЦ с низкомолекулярными ингибиторами. Были найдены ранее неизвестные сайты связывания низкомолекулярных лигандов, потенциально ответственные за ингибирование взаимодействия С1 я с О. На основе моделирования связывания с этими сайтами была предсказана ГС ряда лигандов с неизвестной активностью и отработан механизм данного предсказания. Ингибиторы классического пути комплемента могут быть использованы при создании лекарственных средств для лечения таких болезней как инфаркт миокарда, отторжение органов при трансплантации, болезнь Альцгеймера и др. Нами предложен и реализован механизм предсказания активности низкомолекулярных лигандов как потенциальных ингибиторов активации классического пути комплемента, и для ряда веществ теоретически рассчитана их ингибирующая активность. Метод предсказания 1С потенциальных ингибиторов активации классического пути комплемента при помощи компьютерного МОЛ екуляр I ого док и н га. Рассчитанные теоретические значения 1С для ряда лигандов с ранее неизвестной активностью как ингибиторов взаимодействия СЦ и ЦО. По материалам работы опубликованы две статьи, а также тезисы к докладам на семи конференциям. Материалы диссертации были доложены на III Международном симпозиуме Iv Ii 1V1 Плевна, Болгария, , X Европейском конгрессе i i Гейдельберг, Германия, , XVIII Зимней молодежной научной школе Перспективные направления физикохимической биологии и биотехнологии Москва, Россия, , Национальном симпозиуме i i xi Ii I СМТР1 Москва, Россия, , II Молодежной НаучноТехнической Конференции Наукоемкие химические Технологии Москва, Россия, , научной конференции Химическая биология Фундаментальные проблемы бионанотехнологии Новосибирск, Россия, , III Международном симпозиуме ii i i Одесса, Украина, .