Тиосульфатный метод синтеза тиопроизводных пуриновых нуклеозидов и их аналогов

• Автор: Цалман, Людмила Владимировна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 136 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Сокращения
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТИОПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНОВ И ПУРИННУКЛЕОЗИДОВ

обзор литературных данных

1. 8Тиопурины, 8тиопуриннуклеозиды

их производные

1.1. Синтез 8тиопуринов

1.2. Биологические свойства 8тиопуринов

1.3. Синтез 8тиопуриннуклеозидов

1.4. Биологические свойства 8тиопурин

нуклеозидов и их производных
2. 6Тиопурины и 6тиопуриннуклеозиды
2.1. Синтез 6тиопуринов и 6тиопурин
нуклеозидов
2.2. Биологические свойства 6тиопуринов
и 6тиопуриннуклеозидов
2.2.1. 6Тиопурин и его производные
2.2.2. 6Тиогуанин и его производные
2.2.3. Другие 6тиопуриновые производные
3. 2Тиопурины и 2тиоиуриннуклеозиды
3.1. Синтез 2тиопуриновых производных
3.2. Биологические свойства 2тиопуриновых производных
4. 5Тио5дезоксипуриннуклеозиды
4.1. Синтез производных 5 тио 5 дезоксипуриннуклеозидов
4.2. Биологические свойства производных 5 тио5
дезоксипуриннуклеозидов
5. 2 И 3 тиопроизводныс нуклеозидов
и нуклеотидов
5.1. Синтез 2 и 3 тиопроизводных нуклеозидов
и нуклеотидов
5.2. Биологические свойства 2 и 3 тиопроизводных нуклеозидов и нуклеотидов
6. Заключение ГЛАВА И. ТИОСУЛЬФАТНЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА
ТИОПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ И ИХ АНАЛОГОВ
обсуждение результатов исследования
1. Реакция 8бромпроизводных пуринов, пуриннуклеозидов и их ациклических
аналогов с тиосульфатом натрия
1.1. 8Тиопуриннуклеозиды
1.2. 8Тиопурины
1.3. 8Тиопроизводные ациклических
аналогов пуриннуклеозидов
2. Реакция тиосульфата натрия с 6хлорпроизводными
гуанозина и гуанина
3. Реакция тиосульфата натрия с 2бромэтилпуринами
и их 8бромпроизводными
3.1. Синтез солей Бунте
3.2. Синтез дитиолатов
4. Реакция 5 хлор 5 дсзоксипуриннуклеозидов
с тиосульфатом натрия
4.1. Введение
4.2. Синтез 5 тиосульфатов
4.3. Синтез 5тио5 дезоксипуриннуклеозидов
4.4. Синтез 5 хлор5 дезоксипуриннуклеозидов
5. Изучение реакции 2 и 3 хлорпроизводных
нуклеозидов с тиосульфатом натрия
6. Изучение биологических свойств
полученных соединений
ГЛАВА ш. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1. Общие методы
2. Синтез 8тиопуриннуклеозидов
3. Синтез 8тиопуринов
4. Синтез 8бром и 8тиопроизводных аденинил9метоксиуксусной кислоты, ее эфиров и Ыэтиламида
5. Синтез 8бром и 8тиопроизводных ациклоинозина
и ациклогуанозина
6. Синтез аденинил9метоксиуксусной кислоты,
ее эфиров и Ыэтиламида
7. Синтез 6тиогуанозина и 6тиогуанина
8. Синтез солей Бунте на основе пуринов
9. Синтез 5 дезоксипуриннуклеозид5тиосерных
кислот
. Синтез 5тио5дезоксипуриннуклеозидов
. Вспомогательные синтезы
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА


Впервые изучена реакция тиолирования 2, 3 и 5хлор 2, 3 и 5дезоксипуриннуклеозидов кипящим водным раствором тиосульфата натрия и установлена зависимость строения получающегося продукта от природы исходного нуклеозида и концентрации реагентов. В результате впервые получены 5дезоксипуриннуклеозид 5тиосульфаты и их 8бром и 8тиопроизводные. Действие тиосульфата натрия на 2 и 3хлорпроизводных дезоксипуриннуклеозидов не приводило к изменению исходных соединений. Впервые синтезирован ациклический аналог известного сердечнососудистого лекарственного средства Ыэтиламида аденозин5карбоновой кислоты ЫЕСА Ыэтиламид аденинил9метоксиуксусной кислоты, а также его 8бром и 8тиопроизводные. Проведены исследования биологической активности синтезированных соединений. Ациклические аналоги ЫЕСА показали существенное преимущество по отношению к МЕСА по повышению выживаемости животных в экстремальных условиях. Способ их синтеза и результаты исследования их биологической активности защищены авторским свидетельством. В процессе изучения реакции тиолирования пуринов, пуриновых нуклеозидов и их ациклических аналогов и разработки препаративных методов их получения впервые были синтезированы и идентифицированы неизвестных ранее химических соединений. Первый описанный в литературе и наиболее распространенный метод синтеза 8тиопуринов основан на достройке имидазольного кольца, исходя из соответствующих производных 4,5диаминопиримидина, сплавлением их с тиомочевиной 1, диалкилтиомочевиной8, изотиоцианатами9 или реакцией с сероуглеродом в смеси пиридина со щелочью 58, . Сплавление 5гидроксиаминоурацила с фенилизотиоцианатами также приводит к 8тиопуриновому производному . Результаты этого метода суммированы в таблице 1. Второй метод синтеза 8тиопуринов основан на нуклеофильном замещении 8галогено или 8диазогруппы в соответствующем пурине на тиогруппу при действии тиомочевины , или гидросульфида натрия , таблица 2. Производные 8тиопурииов получены также в ряду 6замещенных пуринов действием элементарной серы в присутствии большого избытка ацетамида или низших Ыапкилацетамидов при 00С в течение 2 ч 5, , таблица 3. Действие тиоуксусной кислоты на 3окись гипоксантина при нагревании приводит к образованию 8тиогипоксантина с выходом . Большой интерес представляют собой Бапкилпроизводные 8тиопуринов, имеющие разнообразную биологическую активность. Их получают алкилированием 8тиопуринов алкилгалогенидами . Тиоаденин мерадин, как было найдено, является эффективным агентом для лечения и предотвращения язвы желудка и перстной кишки . Он обладает также способностью нормализовать метаболизм катехоламина в гипоталамусе крыс после радиоактивного облучения и уменьшать необратимые опасные последствия облучения , . Вместе с тем, как противоопухолевый препарат 8тиоаденин слабоэффективен и даже увеличивает число метастазов . Обнаружены ингибиторные свойства производных 8тиоаденина по отношению к фруктозо1,6бисфосфатазе, в связи с чем изучается возможность создания лекарства для лечения диабета на основе 8тиоаденина . Тиозамещенные производные аденина и 2метилтиоадснина 8БСШАХЖ1, где Я1, Я2 Н, алкил, арил обладают антигипертензивными свойствами . Тиозамещенные производные пуринов проявляют противоопухолевую активность . Метилпиридилтио7мстокситеофиллин полностью ингибирует повреждение желудка у крыс, вызванное смесью этанола и соляной кислоты, и предлагается в качестве противоязвенного средства . Производные тиазоло3,2епурина, синтезированные из 8тиоаденина и 2метилтио8тиоаденина, обладают антигипертензивным и сосудорасширяющим действием , дигидротиазолоадениновые производные седативным и анальгетическим действием ,. Тиазоло 2,3 теофиллины стимулируют работу сердца . Дигидротиазолопроизводные на основе гипоксантина и 6метилтиопурина обладают иммуномодулирующим действием . СИНТЕЗ 8ТИОНУРИНОВ ИЗ 4. ТАБЛИЦА 1. С 8тиоадсннн 3. СН2,6ди ОН4,5ди ЫН2 тномочевина. СН2,6ди ОН4,5ди сероуглерод, 5 ч нагрев. ДИ СН28НбОН4,5ди ЫН2 или сероуглерод, 5,5 ч кип. СН2,6ди Н4,5ди Шг или . Н4. ДИ ЫН2 сероуглерод, пиридин. ЫаОН, 5 ч кип. ЫаБН, вола, кипячение мин. Таблица 3.