Гликозилхлорид N,N-диацетилнейраминовой кислоты в синтезе полипренилсиалилфосфатов - предполагаемых интермедиатов биосинтеза полисиаловых кислот

• Автор: Шпирт, Анна Михайловна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 211 с. : ил.

Оглавление

Список сокращений

1. Введение

2. Литературный обдер 1 з

2.1 Общие сведения о спектроскопии ЯМР 3,Р

2.2. Спектры ЯМР 3,Р фосфотриэфиров

2.2.1. Спектры ЯМРР фосфотриэфиров со сяожноэфириыми защитными группами в углеводном остатке

2.2.2. Спектры ЯМР Р фосфотриэфиров с бензилышми защитными группами

в углеводном остатке

2.2.3. Спектры ЯМРР фосфотриэфиров с защитными группами

разного типа в углеводном остатке

2.2.4. Спектры ЯМРР дифенилгликозилфосфатов фосфотриэфиры с фенольными защитными группами на фосфатной группе
2.2.5. Спектры ЯМРР фосфотриэфиров с разными заместителями на фосфатной группе
2.3. Спектры ЯМР 3Р фосфодиэфиров
2.3.1. Спектры ЯМР Р фосфодиэфиров с защитными группами в углеводном остатке
2.3.2. Спектры ЯМР Р фосфодиэфиров с углеводным остатком без защитных групп
2.3.3. Спектры ЯМР Р фосфодиэфиров, в которых фосфатная группа имеет два углеводных заместителя
2.3.3.1 Спектры ЯМР Р гликозилировапных нуклеотидов с защитными группами
2.3.3.2 Спектры ЯМРР гликозилировапных нуклеотидов без защитных групп
2.3.3.3 Спектры ЯМР Р защищенных о эигосахаридов, соединенных между собой с помощью
ф осфатпого л юс тика 3
2.3.3.4 Спектры ЯМР Р незащищенных олигосахарид св, соединенных между собой с помощью фосфатного мостика
2.4 Спектры ЯМР Р фосфомоноэфнров
2.4.1. Спектры ЯМР Р фосфомопоэфиров с защитными группами в углеводном остатке
2.4.2. Спектры ЯМР Р фосфомоноэфиров без защитных групп
2.5 Спектры ЯМР 3,Р циклических гликозилфосфатов
2.5.1. Спектры ЯМР Р циклических гликозилфосфатов с защитными группами
2.5.2. Спектры ЯМР Р циклических гликозилфосфатов без защитных групп
Оглавление
2.6 Заключение
3. Обсуждение результатов
3.1. Синтез гликозилхлорида ЛЛднацетилнейраминовой кислоты
3.2. Реакции гликозилхлоридов иейрамниовой кислоты с нуклеофилами
3.2.1. Реакции с незаряженнылш Оиуклеофгаами спиртами
3.2.2 Реакции с заряженны ми и нуклеофилами
3.2.3 Реакции с фосфатными нуклео1плами
3.2.3.1 Реакции с солями дибснзилфосфорной кислоты
3.2.3.1.1 Реакции сиалилхлоридоп а,Ь с алкиламмонисвымн солями дибснзилфосфорной кислоты
3.2.3.1.2 Реакции глнкозилгалогенндов с дибензнлфосфатом на ионообменной смоле
3.2.3.1.2.1 Синтез полимерного фосфатного реагента IV
3.2.3.1.2.2 Реакции гликозилхлоридов а,Ь с полимерным фосфатным реагентом IV
3.2.3.1.2.3 Реакции глнкозилбромндов гсксоз, дезоксигсксоз и лактозы с полимерным фосфатным реагентом IV
3.2.3.1.2.4 Реакции гликознлгалогенидов на основе глюкозамнна с полимерным
фосфатным реагентом IV
3.2.3.2. Реакция гликозилхлоридов а, с солями ортофосфорной кислоты
3.2.3.2.1. Реакции хлоридов 1 , с дннатрнГп идрофосфатом
3.2.3.2.2 Реакции гликозилхлоридов I , с тетрабутиламмонийлигилрофосфатом
3.2.3.2.3 Реакции глнкознлхлорнда а со смолами Л фосфатных формах V VIII
3.3 Синтез сиалилполипреннлфосфатов предполагаемых интермедиатов биосинтеза полисиаловых кислот
3.3.1. Планирование синтеза морапренилфисфодизфира Кацетипнейраминовой кислоты
3.3.2 Синтез защищенного фосфодиэфира а,Ь
3.3.2.1 Взаимодействие сиал илф ос фат а с морапрешптрихлорацетимидатом путь
3.3.2.2. Взаимодействие сиалилхлоридов а,Ь с морапренилфосфатом путь А
3.3.2.2.1 Общие соображения
3.3.2.2.2 Синтез тстрабутиламмонийполнпрснилфосфата
3.3.2.2.3 Реакция гликозилхлоридаА.Мдиацетилнейрамнновой кислоты i с тетрабутиламмонийморапренилфосфатом .
3.3.2.2.4. Реакция гдикознлхлоридаацетнлнсйраминовой кислоты а с тстрабугиламмонийморапрснилфосфатом
3.3.3. Удаление защитных групп из полипретагликозюфосфатов а, Ь
3.3.3.1. Постадийног удаление защитных групп
3.3.3.1.1 Дезацстилированне Ь под действием системы i3
3.3.3.1.2 Дезацетилирование фосфодиэфира Ь под действием
3.3.3.1.3 Получение незащищенного полнпрсиилфосфата 5
Оглавление
3.3.3.2. Одностадийное удаление защитных групп
4. Выводы
5. Экспериментальна часть.
6. Список литературы 2 Приложение, литературные данные по спектрам ЯМР Р
гликошлмонофосфатов
Список литературы


Например, самые сильнопольные химические сдвига наблюдаются у гликозилфосфата Агацетилнейраминовой кислоты 1 бр 5. Положение сигнала фосфора зависит не только от электроотрицательности защитных групп в углеводном остатке, но и от электроотрицагслыюстн нсуглеводных заиместителсй у фосфатной группы. Примером могут служить химические сдвиги производных маннозилфосфагов 3, 4, 5. Химические сдвиги фосфотриэфиров с бензоильными защитными группами расположены в более слабом поле, чем с ацетильными группами ср. Аксиальный заместитель при С2 атоме смещает сигнал фосфора в более сильное поле ср. Эти соединения различаются заместителями ири атоме С4, который значительно удален от фосфатной группы. Различие в значениях химических сдвигов атомов фосфора
АсО
бр 5. СЭС1з, лит. Р 5. СИС, лит. Г бр 1. РВп2 соси, ЛИТ. СИС, лит. СЭС, лит. АсЯор0ови2 СИСз, лит. Химический сдвиг в Лацетилглкжозамннилфосфате 9 бр 2. Р О С1 Н6. В то же время дополнительные исследования конформации остатка С1сЫАс могли бы прояснить этот вопрос. СЭС1з лит. О Ас ,ОАс
ЛсНМ0Р,0Вп2 СОСз. АсО
0АС оде 5р 0. СОСЬ, лит. Та основании имеющихся данных по спектрам ЯМР Р гликозилфосфатов можно сформулировать правило, по которому сигналы ЗР 1,2мсгликозилфосфатов лежат в более слабом ноле, чем сигналы соответствующих ,2транспроизводных соединения 8, , , , , . Это правило верно и для гликозилфосфатов с фуранозными циклами 6р 2. Р 2. Р. Исключением из этого правила является производное Ъглицероиманногсптоттрапозы , в котором химические сдвиги а и Рфосфатов совпадают а 2. Р 2. Спектры ЯМР Р фосфотризфиров
а бр 2. I3, лит. I3, лит. Р 2. I3, лит. Полностью бензоилировшшый дибензилгалактофуранозилфосфат был синтезирован различными группами, с помощью одной и той же методики. Однако химические сдвиги ЯМР Р гликозилфосфата , полученного разными авторами, значительно отличались. Авторы отметили, что спектры ЯМР и 3С практически совпадают с данными спектров, опубликованными в статье, но не приводят свои данные. Чанг . Лиу i опубликовали сиекгры ЯМР С, которые совпадают с опубликованными ранее, но спектры ЯМР неидрнтичны. Никто Из авторов не комментирует разницу в химических сдвигах фосфора в полученных препаратах гликозилфосфата . Схема 4 бр 1. I3, лит. I3, лиг. Р0овпг р. I3, лит. I3, лит. I3, лит. АсО оас
. АсО. Исключением является пербензилированный рдибснзилгликозилфосфат глюкопиранозы бр 4. Эмпирическое правило, что сигналы Р 1,успроизводных находятся в более слабом поле, чем сигналы 1,2тршспроизводных, соблюдается и в этом случае , , , за исключением аллопиранозифосфата бр 0. Особо следует отметить беспрецедентную разницу в химических сдвигах Р в спектрах аи Рфосфатов соединения Дб 4. РВь
бр 4. СЭСЬ, лит. СПСЬ. Впог2СТрп, а 5Р 2. СОС. Р бр 2. СБСз, лит. Р бр 0. ВпО . ОВл
Вг. ОВп ВпО Бп
2. Химические сдвиги ЯМР Р фосфотриэфиров с защитными группами различного типа лежат в той же обласги, что и для спектров фосфотриэфиров со сложноэфирными защитными группами. Необходимо отметить, что в этой группе соединений чаще встречаются исключения из общего правила, согласно которому, сигнал Р 2циспроизводных находится в болсс слабом поле, чем сигнал 1,2лянспроизводиых см. Схему 6. Правильнее сказать, что это правило в случае фосфотриэфиров с защитными группами разного типа не выполняется, что может быть связано просто с небольшим количеством данных по спектрам ЯМР Р таких соединений. На примере фосфотрнэфиров с различными защитными группами можно проследить влияние заместителей при атоме С2 па положение сигнала атома фосфора. Изменение заместителя при атоме С2 в сахаре влияет на положение сигнала в спектрах ЯМР 3,Р. Вероятно, на смещение химического сдвига оказывает не только изменение электроотрицатслыюсти заместителя 3 бр 2. Р 2. Р 1. Р 2. РВиз
. Рвиь
ОВп
вда0Р0хВи
а бР 2. СОСз, лит. СИСЬ, лит. Р 2. СОСз, лит. Р бр 2. СОСз, лит. Р2. СОСз, лит. СОСз, лит. СОСз, лит. СОСз, лит. СОСз, лиг. Р 1. СОСз, лит. СОСз, лит. На положение сигнала влияет и заместитель при атоме углерода С6 сахара. Имеет значение не только его элсктроогрицательность бр 1. Оопроизводное бр 3.