Синтез новых производных мио-инозита и других полиолов с целью поиска соединений с антивирусной активностью

• Автор: Тучная, Ольга Анатольевна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2005
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 106 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение

1. Литературный обзор

1.1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

1.2. Синтетические подходы к структурной модификации

нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

1.2.1. Подход к созданию на основе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

1.2.1.1. Липофильныс производные антиВИЧактивных нуклеозидов

с гидрофобными соединениями

1.2Л.2. Пролекарственные производные антаВИЧактивных нуклеозидов

с активными транспортными системами

1.2.1.3. Липофильные антиВИЧактивные пронуклеотидные производные
1.2.2. Подход к созданию на основе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с
использованием комбинированной антивирусной терапии
1.2.2.1. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ
1.2.2.2. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы ВИЧ с полисахаридами
1.2.2.3. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы ВИЧ с пептидами
1.2.2.4. Комбинированные системы нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы ВИЧ с бицикламами
1.3. Пол и анионные соединения ингибиторы вирусной адсорбции
1.3Л. Сульфатированные полисахариды
1.3.2. Синтетические полианионные производные полисахаридов
1.3.3. Полианионные соединения белковой природы
1.3.4. Полианионные ПАВ
1.3.5. Поликарбоксилатныс аналога козалана
1.4. Подходы к синтезу фосфоэфирных производных дшоинозита
1.4.1. Нфосфонатный метод
1.4.1.1.Использование Нфосфонатного метода для синтеза инозитсодержащих фосфолипидов
1.4.2. Амидофосфитный метод
1.4.2.1.Использование амидофосфитного метода для синтеза
фосфоэфирных производных дшоинозита
2. Результаты и их обсуждение
2.1. Синтез исходных соединений для конструирования новых
веществ с потенциальной антивирусной активностью
2.1.1. Разработка метода синтеза производных частично
замещенного фосфатиднлинозита
2.1.2. Синтез липофильных а, со диольных соединений
2.2. Синтез липофильных, в том числе инозитсодержащнх, производных
антиВИЧактивных нуклеозидов
2.2.1. Синтез конъюгатов антиВИЧактивных нуклеозидов
и фосфатиднлинозита
2.2.2. Синтез конъюгатов антивирусных нуклеозидов с
липофильными а, со диольными соединениями
2.3. Синтез новых полианионных соединений с цслыо поиска
эффективных ингибиторов вирусной адсорбции
2.3.1. Синтез димерного аналога фосфатиднлинозита
2.3.2. Синтез различных полианионных производных на основе а, со диольных
соединений и димерного аналога фосфатиднлинозита
2.3.2.1. Синтез сульфатных производных
2.3.2.2. Синтез фосфатных производных
2.3.2.3. Синтез карбоксимстильных производных
3. Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы


ВИЧ, в их липофильные производные позволяет преодолеть недостатки данных нуклеозидов, связанные с их высокой токсичностью и слабой способностью к преодолению клеточных мембран и гематоэнцефалического барьера. Наряду с работами в области противовирусных соединений нуклеозидной природы в последние годы широко развиваются исследования различных по структуре полнанионсодержащих веществ сульфатов полисахаридов, полнкарбоксилатов козалана, производных дистамнцина и др. Но такие соединения обладают рядом фармакокинетических и токсикологических недостатков, которые ставят под угрозу их клиническое использование. Поэтому необходим постоянный поиск новых полианионных соединений с целью получения препаратов с высокой антивирусной активностью и с улучшенными свойствами к биотранспорту. Создание лекарственных препаратов на основе природного шестиатомного циклического спирта лшоинозита представляется перспективным направлением в конструировании и модификации фармакологически активных соединений. Интерес к химии производных лшоинозита обуславливается их высокой биологической активностью. Установлено, что 1,4,5трифосфатлллшоинозита, являясь вторичным мессенджером, обеспечивает передачу и усиление клеточного сигнала в процессе высвобождения кальция из внутриклеточных источников. Известно также, что и сам миоинозит обладает витаминной активностью и оказывает гиполипндемическое, липотропное, противоопухолевое действие. Кроме того, фосфоинозитиды являются минорными компонентами клеточных мембран и принимают активное участие в процессах клеточной регуляции. Кроме того, молекула лшоинозита, в состав которой входят шесть гидроксильных групп, является удобной матрицей для введения различных ионогенных группировок при создании новых противовирусных полианионных соединений. При этом лшоинозит может снижать отрицательное побочное воздействие препарата на организм, не изменяя его терапевтических свойств. Таким образом, создание новых фармакологически активных соединений с улучшенным спектром терапевтического действия, в том числе и на основе лшоинозита, является актуальным направлением бноорганнческой и медицинской химии. В связи с этим целью работы явилось исследование путей синтеза новых соединений нуклеозидной и ненуклеозидной природы на основе гидрофобных полиольных, в том числе инозитсодержащих, молекулярных транспортаых систем с целью поиска препаратов с потенциальной противовирусной активностью. Среди огромного разнообразия антивирусных соединений центральное место занимают аналоги нуклсозидов, которые по механизму своего действия являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. К ним относятся азндотимидин , зидовудин 1. Т, ставудин 2, 23дидезоксишгтидин , зальцитабин 3 и др. Рис. Рисунок 1. АнтиВИЧактивныс нуклеозиды. Предполагается, что антивирусные нуклеозиды взаимодействуют с обратной транскриптазой вируса по конкурентному принципу ингибитор альтернативный субстрат. Они прочно связываются с субстратсвязывающим участком фермента, характеризующимся определенным доменом. После проникновения в клетку, дидезокеннуклеозиды 4, являясь пролекарствснными формами, подвергаются воздействию клеточных ферментов киназ и последовательно фосфорнлируются ими в соответствующие 5трифосфаты 7. Далее 5трифосфаты аналогов нуклеозидов взаимодействуют с вирусной ДНК. Встраиваясь в растущую цепь, они блокируют дальнейшее удлинение ДНК вируса и выступают в качестве терминаторов репликации 1,. Остановка роста цепи происходит вследствие отсутствия гидроксильной группы в Зположении нуклеозидного аналога, необходимой для дальнейшей элонгации вирусной ДНК Рис. Однако, дидезоксинуклеозидтрифосфаты 7, также как и промежуточные моно и дифосфаты 5, 6 часто имеют сродство к другим клеточным ферментам, что, как считается, вызывает некоторые побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, при лечении этими препаратами . Так, А2Т 5 монофосфату АСТМР, который, как известно, способен накапливаться в клетках, приписывают ряд побочных эффектов способность ингибировать ассоциированную с обратной транскриптазой РНКазу Н и 5экзонуклеазу, которая отщепляет А2ГГМР от Зконца ДНК.