Фосфорилированные производные N-ацетилфукозамина : Новый синтез гликозилфосфатов

• Автор: Илларионов, Петр Анатольевич
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2001
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 95 с. : ил

Оглавление

Список условных сокращений и обозначений Введение

Часть 1. Обзор химической лигерауры Синтез глнко шлфосфатов и нуклеозиддифосфатсахаров.

1.1 Введение

1.2 Химические методы синтеза гликозилфосфагов

1.2.1 Реакции замещения при аномерном центре с образованием новой СО связи

Реакции с

1.2.1.1 Г ликозилацетатами

1.2.1.2 1,2циклическими производными сахаров

1.2.1.3 гликозилгалогенидами

1.2.1.4 тиогликозидами

1.2.1.5 трихлорацстимидатами
1.2.1.6 производными фосфитов и гиофосфатов
1.2.1.7 углеводами, содержащими иные уходящие группы
18 гл и кал ям и
1.2.1 Реакции с образованием РО связи
1.2.2.1 Фосфорилирование производными фосфитов
1.2.2.2 фосфорилирование производными фосфатов
1.3 Химические методы синтеза нуклеозиддифосфатсахаров
1.3.1 Синтез нуклеозиддифосфатсахаров из гликозилфосфата
и нуклеозид5монофосфата
1.3.2 Синтез нуклеозиддифосфатсахаров из активированного
производного сахара и нуклеозид5дифосфата
Часть 2. Обсуждение результатов
2.1 Химический синтез фосфорилированных производных
Дацетилфукозамина
2.1.1 Синтез ДацетилрЬфукозамин1фосфата
2.1.2 Синтез уридин5дифосфатЛацетилРЬфукозамина
2.2.1 Синтез АацетилаОфукозамин фосфата
2.2.2. Синтез уриднн5дифосфатУацетилаГфукозамина
2.3 Изучение реакции образования гликозилфосфатов из ацетилированных
гликозилнитратов
2.3.1 Синтез агликозилнитратов, имеющих гяляюлоконфигурацию
2.3.2 Взаимодействие дибензилфосфата цезия с гликозилнитратами
2.3.3 Взаимодействие дифенилфосфата цезия с гликозилнитратами
Часть 3. Экспериментальная часть
3.1 Общие методы
3.2 Эксперимент к главе 2.1
3.3 Эксперимент к главе 2.2
3.4 Эксперимент к главе 2.3
Выводы
Литература


Часть 1. Обзор химической лигерауры Синтез глнко шлфосфатов и нуклеозиддифосфатсахаров. Часть 2. Часть 3. Эксперимент к главе 2. Эксперимент к главе 2. Эксперимент к главе 2. Полисахариды, построенные из повторяющихся звеньев, входят в состав клеточной стенки и капсулы микроорганизмов и часто являются характерными антигенами клеточной поверхности бактерий. Изучение механизма биосинтеза таких полимеров представляет значительный интерес для выявления новых подходов в борьбе с патогенными микроорганизмами, количество штаммов которых, устойчивых к действию широкого спектра антибиотиков, неуклонно увеличивается. Проведение биосинтетических исследований невозможно без получения производных углеводов, участвующих в этих процессах, и химический синтез таких соединений является одной из актуальных задач современной биоорганичсской химии. Современные данные о путях биосинтеза гстсрополисахаридов клеточной поверхности бактерий показывают, что в биосинтетических процессах, как правило, принимают участие фосфорилированные производные сахаров трех типов нуклсозиддифосфатсахара А, полипренилдифосфатсахара Б и, в некоторых случаях, полипренилмонофосфатсахара В. Нуклеозиддифосфатсахара служат донорами моносахаридных остатков при росте углеводной цепи полисахарида в процессе биосинтеза. Они участвуют также во взаимных превращениях моносахаридных остатков, итогом которых является возникновение большого структурного разнообразия углеводных компонентов бактериальных полисахаридов. ВС. Ключевыми соединениями при химическом синтезе указанных производных являются гликозилфосфаты. Стафилококковые инфекции остаются серьезной медицинской проблемой, и настоящая работа является частью международного проекта по изучению биосинтеза капсульных полисахаридов серотипов 5 и 8, который выполняется в последние годы в Лаборатории химии углеводов ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского. Более штаммов микроорганизмов, выделяемых при стафилококковых инфекциях обладают капсулами этих типов. II
СООН
Анализ генетических данных 2а позволяет предположить, что биосинтез этих полисахаридов протекает через сборку повторяющихся звеньев на полипренилфосфатном акцепторе и их последующую полимеризацию под действием ферментов, локализованных в бактериальной мембране. Ьфукозамина служат уридин5дифосфатные производные Д и Е соответственно, с аконфигурацией у гликозидного центра в соединении Д и Р конфигурации в соединении Е. НзС

НО

Д
остаток уридин5дифосфата
Эти выводы основаны исключительно на данных о гомологии структуры белков которые, как прсдпологается, являются гликозилтрансферазами или ферментами, участвующими в модификации углеводного остатка уридин5дифосфатМацетила1глюкозамина Г. Следует однако заметить, что биохимическое подтверждение этих предположений пока не получено. Для проведения биохимических исследований по биосинтезу капсульных полисахаридов необходимы нуклсозиддифосфатсахара Д и Е, и настоящая работа посвящена химическому синтезу этих соединений. При разработке синтетических схем было существенно предусмотреть возможность введения радиоактивной метки в получаемые субстраты ферментативных реакций. Наиболее удобный путь введения радиоактивной метки это проведение специфического Лацетилирования под действием производного С ацетата на одной из последних стадиях химического синтеза. В связи с этим, в настоящем исследовании в качестве ключевых промежуточных соединений были избраны гликозилфосфаты производные 2азидо2,6дидезоксигексоз, о получении которых к моменту начала нашей работы в литературе имелись весьма скудные сведения. При разработке методов их синтеза была открыта неизвестная ранее реакция образования гликозилфосфатов из ацетилировапиых гликозилнитратов и цезиевых солей фосфодиэфиров, и вторая часть диссертационной работы посвящена изучению возможностей использования этой реакции для синтеза гликозилфосфатов иной структуры. Следует отметить, что .