Ациклические аналоги нуклеозидов и их амфифильные производные

• Автор: Шамшин, Дмитрий Викторович
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2006
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 106 с. : ил.

Оглавление.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Введение

1. Апологи нуклеозидов.

1.1. Аналоги ацикловира

1.2. Анаюги гапцикловира.

1.3. Фиксированные модификации анаюгов гапцикловира

1.4. Аналоги гапцикловира с заменой атома кислорода на атом серы.

1.5. Аналоги нуклеозидов разомкнутые по С2СЗсвязи

1.6. Ациклические аналоги нуклеозидов, содержащие атом кислорода в положении ГипиЗ9.
1.7. Ациклические аналоги нуклеозидов, содержащие метоксигрутту при СГ атоме
1.8. Другие ациклические аналоги.
1.9. Аналоги нуклеозидов с циклической структурой
2. АМФИФИЛЬНЫЕ АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ.
2.1. Эфиры нуклеозидмонофосфатов аналогов нуклеозидов
2.1.1. Алкильные и арильные эфиры анаюгов нуклеозидов
2.1.2. Циклофосфаты анаюгов нуклеозидов
2.2. Динуклеозидмонофосфаты.
2.3. Фосфолипидные и стероидные производные нуклеозидов
2.4. Эфиры Нфосфанатов нуклеозидов
3. ФОСФОНАТЫ АНАЛОГОВ НУКЛЕОЗИДОВ
Резюме.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Синтез ациклических аналогов нуклеозидов
1.1. Синтез анаюгов нуклеозидов, содержащих циспентеновый фрагмент
1.1.1. Синтез циспентенового фрагмента
1.1.2. Синтез анаюгов нуклеозидов, содержащих циспентеновый фрагмент
1.2. Синтез анаюгов нуклеозидов, содержащих транспентеновый фрагмент и оксиметильную группу в положении Г цис и транс пентенового фрагмента.
1.2.1. Синтез ациклических фрагментов для получения аналогов нуклеозидов, содержащих трапспептеповый фрагмент и оксиметилъную группу в положении Г цис и транс пентенового фрагмента
1.2.2. Получение аналогов нуклеозидов, содержащих транспентеновый фрагмент и оксиметилъную группу в положении 1цис и транс пентенового фрагмента
1.3. Результаты биологического тестирования ациклических аналогов
нуклеозидов
2. Синтез лмфифильных аналогов нуклеозидов и изучение их взаимодействия С МОДЕЛЬНОЙ МЕМБРАНОЙ
2.1. Синтез додецилфосфо3дидезокси2 3дидегидротимидина а, Ъ.
2.2. Синтез додецилу2Нзфосфорилхолина
2.3. Исследования взаимодействия с мембраной ДФХ и конъюгата сТ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
1. Материалы и методы
2. Биологическое тестирование синтезированных аналогов нуклеозидов. .
3. Синтез пентеновых синтонов для ациклических аналогов нуклеозидов.
3.1. Синтез ЕАцетил1бромпеит2ена
3.2. Синтез Е0Ацетил1,1диметоксипент2еиа .
4. СИ1ГГЕЗ АЦИКЛИЧЕСКИХ А 1АЛОГОВ ГУАНОЗИНА, 7ДЕАЗАГУАНОЗИНА И 7ДЕЛЗААДЕНОЗИНА, СОДЕРЖАЩИЕ IЩСГТЩЮКСИПЕ1ПЕНОВЫЙ ФРАГМЕНТ.
5. СИНТЕЗ ЛЦЕТИЛЗАЩИЩЕННЫХ МЕТОКСИПШГПШОВЫХ АНАЛОГОВ НУКЛЕОЗИДОВ.
6. Синтез ацбтилзащищенных Епентеновых аналогов нуклеозидов.
7. Общая методика деблокирования гидроксильной группы аналогов нуклеозидов 2,3,4,
8. СИ1ПЕЗ АМФИФИЛЬНЫХ АНАЛОГОВ НУКЛЕОЗИДОВ.
выводы ИМИММИ4ЖИФМИМИИММНИЖМММ1ИНММММММ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


В настоящее время в биохимии и медицине идет интенсивный поиск новых биологически активных веществ обладающих антивирусными и противоопухолевыми свойствами. Среди потенциальных веществ подобного рода большое внимание уделяется аналогам нуклеозидов, их фосфорным и амфифильным производным. На их основе созданы и внедрены в практику такие препараты, как ацикловир, ганцикловир, азидотимидин и др. При включении таких нуклеозидов в цепь ДНК предполагается прекращение дальнейшей элонгации цепи праймера. Поиск эффективных противовирусных препаратов предполагает модификацию структуры нуклеозида. При выборе направлений химических модификаций необходимо исходить из следующих соображений 1 поиск вещества, обладающего наибольшей активностью по отношению к молекулярной мишени 2 модификация структуры нуклеозида, обеспечивающая перенос вещества во внутрь клетки. Такой подход связан с тем, что вещества проявляющие высокую активность по отношению к молекулярной мишени не проявляют активность на клеточном уровне вевязи с затрудненным транспортом через мембрану. Как правило, в процессе транспорта аналогов нуклеозидов через биологические мембраны лимитирующей стадией является их включение в мембрану. Для оценки способности аналогов нуклеозидов преодолевать биологические мембраны, необходим доступный метод изучения взаимодействия амфифильных аналогов нуклеозидов с мембранами, позволяющий оценить солюбилизирующую способность аналогов нуклеозидов. В этой работе описаны синтез новых ациклических аналогов нуклеозидов, модифицированных как по гетероциклическому основанию, так и по углеводному фрагменту и результаты их биологического тестирования синтез амфифильных аналогов нуклеозидов, методика изучения их взаимодействия с модельной мембраной с помощью метода ЯМРспекгроскопии. Аналоги нуклеозидов, модифицированные по гетероциклическом фрагменту, могут обладать более низкой цитотоксичностью и более высокой активностью, чем их предшественники. Среди аналогов нуклеозидов, модифицированных по углеводному фрагменту, особое внимание привлекают ациклические аналоги, не имеющие гидроксигрупп в 2 и в 3 положении при включении 5трифосфатов таких нуклеозидов в цепь ДНК предполагается прекращение дальнейшей элонгации цепи праймера. Полярность аналогов нуклеозидов затрудняет их проникновение через клеточные мембраны. Для решения проблемы транспорта таких соединений внутрь клетки были получены конъюгаты аналогов нуклеозидов с липофильным фрагментом. Разработанная методика предназначена для изучения взаимодействия дейтерий меченных конъюгатов с модельной мембраной и позволяет оценить способность амфифильных аналогов нуклеозидов встраиваться в мембрану. Целями работы явились 1 синтез новых ациклических аналогов нуклеозидов, обладающих противовирусной активностью и содержащих кратные связи в алкильном фрагменте 2 установление связи структура биологическая активность синтезированных соединений 3 для сравнения эффективности дальнейшей модификации аналогов нуклеозидов липофильными фрагментами разработка метода изучения взаимодействия дейтерий меченых амфифильных аналогов нуклеозидов с мембранами методом 2Н и 3,Р ЯМРспектроскопии и 4 с целью отработки этого метода синтез дейтерий меченого и немеченого амфифильного аналога нуклеозида. Синтез аналогов нуклеозидов. Структура антивирусная активность. Введение. После открытия в году первого ациклического аналога нуклеозида 5йодо2дезоксиур идина, а затем ацикловира рис. Выявление среди аналогов нуклеозидов эффективных противовирусных препаратов 2 ацикловир, ганцикловир, пенцикловир рис. Противовирусное действие аналогов нуклеозидов заключается в следующем их трифосфаты при включении в цепь ДНК прекращают дальнейшую элонгацию цепи праймера например, изза отсутствия в молекуле терминаторного субстрата 3гидроксильной группы. Поэтому новые аналоги нуклеозидов должны обладать с одной стороны достаточно схожей с природными нуклеозидами структурой и правильно распознаваться при синтезе вирусной ДНК, с другой стороны их структура должна достаточно отличаться от природных нуклеозидов, чтобы при синтезе ДНК человека их распознавание было бы затруднено.